Adiponectin

Adiponectin produceras huvudsakligen av fettvävnad och är en annan adipocytspecifik adipocytokin. Det upptäcktes av olika grupper och kallas historiskt också adipoQ, Acrp30, apM1 och GBP28. Adiponectin har studerats omfattande sedan dess upptäckt på 1990-talet och anses ha flera fördelaktiga effekter på ämnesomsättningen inklusive insulinsensibiliserande, antiinflammatoriska och antiapoptotiska effekter delvis inte bara genom att aktivera AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK) utan också genom att förbättra sfingolipidmetabolismen. Den är närvarande i en globulär form, som trimerer (låg molekylvikt), hexamerer (medelmolekylvikt) eller 12-18 multimerer (hög molekylvikt) i blodet (3-30 mcg ml− 1). Vissa studier tyder på att den högmolekylära formen verkar vara den biologiskt aktiva formen eftersom den korrelerar bättre med metaboliska parametrar hos människor. Det är unikt genom att dess nivå i fettvävnad och plasma minskar när kroppsfett ökar. Också, proinflammatoriska faktorer såsom TNF och IL-6 minskar adiponektinuttryck medan PPAR-Macau-agonister främjar adipocytdifferentiering och produktion och/eller utsöndring av adiponektin.

Adiponectin förbättrar metabolisk dysfunktion relaterad till fetma. Adiponectin minskar lever-och intramyocellulärt triglyceridinnehåll genom att förbättra fettsyraoxidationen och därigenom förbättrar insulinkänsligheten i levern och skelettmuskeln. Dessa effekter verkar förmedlas delvis genom att förbättra AMPK-aktiviteten. I fettvävnaden ökar adiponektin antalet adipocyter på ett parakrin sätt. Hos möss på fetma dieter förvärrar adiponektinbrist dietinducerad insulinresistens, medan överuttryck av adiponektin i Ob/ob-mössen resulterar i förbättrad insulinkänslighet genom att öka den subkutana fettvävnadsmassan. Administrering av adiponectin minskar lever-och skelettmuskel triglyceridinnehållet och förbättrar insulinkänsligheten hos kkay-överviktiga möss (agouti överuttrycker KK-möss). Hos människor var cirkulerande adiponektinkoncentrationer, som starkt korrelerar med adiponektinuttryck i bukhudsfett, omvänt associerade med BMI och kroppsfettprocent. Plasma adiponektinnivåer är starkt korrelerade med lever-och skelettmuskelinsulinkänslighet oberoende av BMI. Ökade plasmanivåer av adiponektinsom svar på behandling med pioglitazon, en PPAR-Macau-agonist, hos patienter med typ 2-diabetes korrelerar med minskningen av leverfettinnehåll och förbättring av lever-och perifer insulinkänslighet. Plasma adiponektinnivåer är omvänt associerade med spektrumet av icke-alkoholisk fettleversjukdom (steatohepatit < enkel steatos < normal leverhistologi), grader av levernekroinflammation och markörer för leverskada såsom förhöjt alaninaminotransferas. Adiponectin ökar också funktionen av celler i cellerna. Adiponectin ökar glukosmedierad insulinsekretion och transkription av insulin. Plasma-adiponektinnivåer är associerade med funktionen av celler i cellerna och risken för att utveckla typ 2-diabetes hos människor.

Adiponectin har antiinflammatoriska effekter som bidrar till dess fördelaktiga metaboliska effekter. Adiponektinbristande möss hade högre TNF-uttryck i fettvävnaden och cirkulerande TNF-koncentrationer. Omvänt minskade adiponektinöveruttryck i ob/ob-mössen fettvävnadsmakrofaginfiltration och TNF-och IL-6-uttryck. Administrering av adiponectin förbättrade både alkoholisk och icke-alkoholisk leverinflammation. Adiponectin hämmar skumcellstransformation, lipopolysackarid (LPS)-stimulerad TNF-produktion och Tollliknande receptormedierad NFkB-aktivering. Det stimulerar uttrycket av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10 i makrofager. Adiponectin driver också polarisering av makrofager till antiinflammatorisk eller m2-typ. Hos människor har den negativa associeringen av adiponectin med olika markörer av inflammation rapporterats. Huruvida adiponectin har en effekt oberoende av adiposity är emellertid kontroversiell. Dessutom ökas adiponektin paradoxalt i klassiska kroniska inflammatoriska sjukdomar såsom reumatoid artrit och anses spela en proinflammatorisk roll som återstår att exakt definieras.

Adiponectin spelar också en hjärtskyddande Roll. Adiponectin minskar uttrycket av celladhesionsmolekyler och monocytfästning till endotelet. Adiponectin hämmar omvandling av makrofager till skumceller genom att avvärja uttryck av klass A-rensningsreceptorer och intracellulärt kolesterol. Adiponectin hjälper till att upprätthålla endotelfunktioner genom att aktivera endotel NO-syntas, förhindra apoptos av endotelceller och främja produktion av PGE2. Adiponectin hämmar proliferation av glattmuskelceller och trombocytaggregation och aktivering. Adiponectin hämmar vävnadsmetalloproteinas som spelar en viktig roll vid gallring och sprickbildning av de fibrösa kapslarna i den aterosklerotiska placken. Som ett resultat bidrar adiponectin till att upprätthålla stabiliteten hos den aterosklerotiska placken. Dessutom skyddar adiponectin myokardium från reperfusionsskada och förhindrar patologisk hjärtremodellering från trycköverbelastning eller efter hjärtinfarkt. Hos människor var plasma adiponektinnivå associerad med risk för CAD och hjärtinfarkt efter justering av BMI, diabetes och andra riskfaktorer. Hypoadiponektinemi var också oberoende associerad med komplexa koronarskador hos patienter med kranskärlssjukdom. Som i klassiska inflammatoriska sjukdomar är adiponectin paradoxalt förhöjd vid hjärt-kärlsjukdom i slutstadiet eller avancerad hjärtsvikt. Mekanismen(erna) och konsekvenserna av förhöjd adiponectin i denna inställning är inte kända.

Sammanfattningsvis har flera fördelaktiga effekter av adiponectin vid kardiometaboliska sjukdomar rapporterats. Emellertid har en kausal roll av adiponectin i metabolisk dysfunktion hos människor ifrågasatts. Dessutom har de terapeutiska effekterna av adiponectinadministration hos människor inte rapporterats. En ny studie med Mendelian randomisering stödde adiponektins orsakande roll i insulinresistens genom att demonstrera en association av adiponektingenpolymorfism och insulinkänslighet.