bakgrund:

ARDS drabbar cirka 150 000 personer i USA varje år. Trots 20 års forskning om de mekanismer som orsakar detta syndrom och många utvecklingar inom tekniken för mekanisk ventilation har dödligheten varit större än 50 procent. Många av patienterna är unga, och till den tragiska förlusten av människoliv kan läggas kostnaden för samhället eftersom dessa patienter tillbringar i genomsnitt 2 veckor i intensivvårdsavdelningar och kräver flera högteknologiska förfaranden. På grund av den överväldigande karaktären av lungskada när den är etablerad, förebyggande verkar vara den mest effektiva strategin för att förbättra utsikterna i detta tillstånd.

grundforskning har identifierat många inflammatoriska vägar som är associerade med utvecklingen av ARDS. Medel som blockerar dessa mediatorer förlänger överlevnaden hos djur med lungskada, och några av dem har testats hos patienter. På grund av det stora antalet förmodade medlare och de olika sätten att deras handling kan blockeras är möjligheten till ny läkemedelsutveckling nästan oändlig. Detta är ett spännande perspektiv, eftersom det föreställer sig den första effektiva farmakologiska behandlingen för ARDS. Preliminära kliniska studier har dock visat motstridiga resultat, och det finns ett akut behov av en mekanism för att effektivt och effektivt testa nya läkemedel i ARDS.

behandlingsstudier på patienter med ARDS är svåra att utföra av tre skäl. Den komplicerade kliniska bilden gör det svårt att ackumulera ett stort antal jämförbara patienter i något centrum. Det finns ingen överenskommelse om optimal stödjande vård av dessa kritiskt sjuka patienter. Många av patienterna som uppfyller studiekriterierna kommer inte att registreras i studieprotokoll på grund av sjukdomsprocessens akuta natur. Av dessa skäl kräver terapeutiska försök i ARDS multicentersamarbete.

konceptet för initiativet diskuterades först vid ett möte med Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation och personal vid Avdelningen för lungsjukdomar. Resultaten av ett arbetsmöte om enhetliga definitioner i ARDS som hölls vid 1992 års möte i American Thoracic Society förstärkte rekommendationen från gemenskapen för National Heart, Lung och Blood Institute deltagande i läkemedelsutvärdering i ARDS. Konceptet för initiativet godkändes av September 1992 National Heart, Lung och Blood Advisory Council. Begäran om förslag offentliggjordes i oktober 1993.

DESIGNBERÄTTELSE:

det förväntas att under 12-årsperioden kommer flera multicenter kliniska prövningar att utvecklas och implementeras. En 12-månaders fas I-period ägnades åt planering och utveckling av infrastruktur och utskottsstruktur samt protokollutveckling och prioritering. I fas IIa utbildas personal i datainsamlingsprocedurer och patienter är inskrivna. Ytterligare protokollutveckling kan börja för efterföljande studier. I fas IIb, efter att de sista patienterna i den första studien har slutfört sina uppföljningsmätningar, kommer data att granskas och den initiala studien kommer att stängas. Protokollutvecklingen fortsätter för efterföljande försök. I fas III kommer slutlig dataanalys och publiceringsberedning att ske.

inskrivning av 1 000 patienter i det första ardsnet-protokollet, ”ketokonazol och Andningshantering vid akut lungskada / akut Andningsbesvärssyndrom” (KARMA) började våren 1996. KARMA bedömde effekten av 6 ml/kg mot 12 ml/kg positiv tryckventilation för att minska mortalitet och sjuklighet hos patienter med akut lungskada och ARDS. Det bedömde också effekten av ketokonazol, en tromboxansyntetashämmare, för att minska mortalitet och sjuklighet hos patienter med akut lungskada och ARDS. Ketokonazolarmen stoppades av Data Monitoring Safety Board (DSMB) i januari 1997 efter inskrivning av 234 patienter. Ketokonazol visade ingen fördel i överlevnad, ventilationsduration eller något mått på lungfunktion. Protokollets ventilatorarm fortsatte fram till 10 mars 1999 och jämförde effekten av hög (12 ml/kg) och låg (6 ml/kg) tidvattenvolymventilation för att minska mortalitet och sjuklighet hos patienter med akut lungskada och ARDS. Ventilatordelen av försöket stoppades den 10 mars 1999 på rekommendation av DSMB när data från de första 861 patienterna visade cirka 25 procent färre dödsfall bland patienter som fick små, snarare än stora, andetag av luft från den mekaniska ventilatorn.

ett nytt läkemedel, lisofylline, valdes för att ersätta ketokonazol i factorial design ventilation protocol. Lisofyllinstudien (LARMA) inleddes i februari 1998. Studien testade effekten av lisofyllin, en analog av pentoxifyllin, som har visat sig skydda mot vävnadsskada medierad av oxidanter och för att undertrycka produktion av ett antal cytokinmediatorer som förstärker den inflammatoriska processen. Patienterna randomiserades till antingen behandlingsgruppen med hög eller låg tidvattenvolym och mellan lisofyllin och placebo. Syftet med lisofyllinprotokollet var att avgöra om administrering av lisofyllin tidigt efter uppkomsten av akut lungskada eller ARDS skulle minska sjuklighet eller dödlighet. Studien cosponsored av Cell Therapeutics Incorporated. Försöket stoppades av DSMB den 27 maj 1999, efter att resultaten erhölls på 221 patienter. Det fanns ingen effekt på dödlighet, tid på ventilation eller organsvikt.

”Late Steroid Rescue Study (LaSRS): Effekten av kortikosteroider som Räddningsterapi för den sena fasen av akut Andningsbesvärssyndrom ”(LaSRS uttalas” Lazarus”) jämförde effekten av kortikosteroider med placebo vid hantering av senfas (mer än 7 dagar) ARDS. Studien bestämde om administreringen av kortikosteroiden, metylprednisolon-natriumsuccinat, i svåra ARDS som antingen var stabila eller förvärrade efter 7 dagar, skulle minska dödligheten och sjukligheten. Den primära slutpunkten var dödlighet vid 60 dagar. Sekundära slutpunkter inkluderade ventilatorfria dagar och organsviktfria dagar. LaSRS utformades för att inkludera 400 patienter och började rekrytera våren 1997. I oktober 1999 minskade DSMB rekryteringsmålet till 200 patienter eftersom de berättigade patienterna var färre än förväntat.

I November 1999 inledde nätverket en ny studie som en uppföljning till ventilatorförsöket som har fått namnet” bedömning av låg Tidvattenvolym och förhöjt Slututandningstryck för att undanröja lungskada ” (alveoler). Denna studie var en prospektiv, randomiserad, kontrollerad multicenterstudie som inkluderade 549 patienter och jämförde två grupper av patienter. Patienterna randomiserades för att få mekanisk ventilation med antingen lägre eller högre PEEP, som sattes enligt olika tabeller med förutbestämda kombinationer av PEEP och fraktion av inspirerat syre. Den primära slutpunkten var dödlighet vid 60 dagar. Sekundära slutpunkter inkluderade ventilatorfria dagar och organsviktfria dagar. Försöket har avslutats och resultaten publicerades i 22 juli 2004, numret av New England Journal of Medicine. Resultaten tyder på att hos patienter med akut lungskada och ARDS som får mekanisk ventilation med ett tidvattenvolymmål på 6 ml per kilo förutsagd kroppsvikt och en slutinspiratorisk platåtrycksgräns på 30 centimeter vatten, kliniska resultat är lika om lägre eller högre PEEP-nivåer används.

Nätverksutredare har utvecklat en plan för ett nytt protokoll för att bedöma lungartärkatetern (PAC) som ett hanteringsverktyg i ARDS. Den nya studien föranleddes av rekommendationer från FDA/NIH Lungartärkateter kliniska Resultatverkstad som sammankallades i augusti 1997 som svar på oro i det medicinska samfundet angående den kliniska nyttan och säkerheten för PACs. Det nya protokollet i Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) är en två-för-två-faktoriell design som jämför patienterna som får PAC eller en central venös kateter (CVC) med en av två vätskehanteringsstrategier (konservativ kontra liberal). Den randomiserade multicenterstudien är utformad för att inkludera 1 000 patienter. Den primära slutpunkten är dödlighet vid 60 dagar. Sekundära slutpunkter inkluderar ventilatorfria dagar och organsviktfria dagar. Se NCT00281268 för mer information om denna studie.

Albuterol kontra Placebo i akut lungskada (ALTA) studie: fas II/III-studien kommer att testa säkerheten och effekten av aerosoliserad beta-2-adrenerg agonistbehandling (albuterolsulfat) för att minska dödligheten hos patienter med akut lungskada. I fas II kommer säkerheten för albuterol vid 5 mg-dosen att jämföras med saltlösning hos cirka 100 patienter. Dosen reduceras till 2.5 mg om patienter överskrider definierade hjärtfrekvensgränser. Följaktligen kommer en fas III placebokontrollerad dubbelblind, randomiserad studie på cirka 1 000 patienter att jämföra 60-dagars dödlighet och ventilatorfria dagar till dag 28 mellan den säkra albuteroldosen etablerad i fas II och placebo saltlösning.

nya ansträngningar har initierats för att öka provsamlingen och utnyttja insamlade patientmaterial för att undersöka mekanismer för Ards-patogenes. Förutom undersökningar av hypoteser relaterade till cytokiner och inflammatoriska mediatorer förbereder nätverket sig för att samla prover för framtida studier av genetiska determinanter av ARDS. ARDSNet har förlängts till och med September 2012 för att fortsätta kliniska prövningar.