alla celler behöver en konstant källa till syre och näringsämnen som glukos (socker). Våra celler får sina näringsämnen levererade till dem via blodet. Näringsämnen och syre pumpas genom kroppen via cirkulationssystemet. En gång i vävnaderna passerar näringsämnena blodkärlens väggar och går in i utrymmena runt cellerna. Celler behöver näringsämnen ständigt, och processen genom vilken näringsämnen flyter över till celler tar tid. För att säkerställa att alla celler får tillräckligt med näringsämnen är våra vävnader fulla av många små blodkärl (kapillärer) som kan leverera mat till inom ett mycket kort avstånd från vilken cell som helst. Ytterligare information om ämnena på denna sida finns också i de flesta Introduktionsbiologiska läroböcker, vi rekommenderar Campbell Biology, 11th edition.1

• introduktion till angiogenes
• angiogenes som läkemedelsmål
• angiogenes sammanfattning

introduktion till angiogenes

även om cancerceller är onormala kräver de fortfarande syre och näringsämnen. Utvecklingen av blodkärl är ett viktigt steg i tillväxten av en tumör. Utan kärl kan tumörer inte växa till att vara större än en liten bråkdel av en tum.23456 när området runt cellerna i en tumör börjar komma för långt från ett blodkärl börjar syre-och näringsnivåerna sjunka. En minskning av syre kallas också hypoxi. Hypoxi utlöser förändringar i tumörcellernas beteende.

tumörcellerna producerar (eller orsakar närliggande celler att producera) tillväxtfaktorer som stimulerar bildandet av blodkärl. Tumörer som inte producerar (eller orsakar andra celler att producera) angiogenesfaktorer kan inte växa.3 en av de mest väl studerade angiogenesfaktorerna kallas vaskulär endotel härledd tillväxtfaktor (VEGF). VEGF eller andra angiogenesfaktorer som produceras av tumörceller eller närliggande celler kan orsaka utveckling av blodkärl som matar den växande tumören. Eftersom VEGF är en normal signal för cellerna som bildar blodkärlen, gör de egentligen bara sitt jobb. Tumören ’tricks’ kroppen till att skapa nya blodkärl. Blodkärlen som skapas på detta sätt är inte exakt samma som vanliga blodkärl. Ofta är de mindre organiserade och läckrare än vanliga fartyg.

onormal angiogenes är inte begränsad till cancer. Andra sjukdomar, inklusive makuladegeneration, en progressiv ögonsjukdom, är kopplade till onormal utveckling av blodkärl.5 processen med angiogenes i cancer visas i animationen nedan.

angiogenes som läkemedelsmål

liksom alla celler kräver cancerceller en konstant tillförsel av näringsämnen och syre för att växa och dela sig. Utan tillräcklig blodtillförsel kommer tumörer inte att växa. Tumörer producerar faktorer som stimulerar bildandet av blodkärl för att ge dem den mat och syre de behöver.

processen för blodkärlsbildning kallas angiogenes.Denna process är ett mycket aktivt forskningsområde inom cancerbehandling av flera skäl. 1. Behandlingarna bör ha låg toxicitet. Angiogenes uppträder vid höga nivåer under fosterutveckling, menstruationscykeln och vid sårläkning. Behandlingarna kan förväntas störa dessa processer men bör inte skada de flesta normala delande celler. 2.Behandlingarna är inte utformade för att direkt attackera cancercellerna. Målen för flera av dessa behandlingar är normala processer som styrs av normala celler (såsom cellerna som bildar blodkärl), inte själva tumörcellerna. De höga mutationshastigheterna för cancerceller som ofta gör kemoterapi ineffektiva kommer inte att störa dessa läkemedel.

Angiostatin

detta läkemedel är faktiskt ett naturligt förekommande protein som härrör från klyvningen av ett större protein, plasminogen. Angiostatin hämmar tillväxten av blodkärl i tumörer och har visat sig hämma metastaser av tumörer i djurmodeller. Detta läkemedel är inte längre i kliniska prövningar789

Endostatin/Endostar

liksom angiostatin är detta läkemedel ett naturligt förekommande protein. Endostatin härrör från en form av kollagen, ett strukturellt protein som finns i bindväv. 108

i tidiga studier visade sig endostatin vara säkert och uppvisar låg toxicitet. 11121314 på senare tid har forskare i Kina utvecklat en något modifierad version av endostatin som är stabilare, lättare att tillverka och mer potent15. Läkemedlet fungerar fortfarande genom att hämma angiogenesis16. Den nya versionen, Endostar, är för närvarande i kliniska prövningar.

Sök efter aktuella kliniska prövningar med Endostar.

utvecklingen och marknadsföringen av Endostatin avanceras nu av Alchemgen och Children ’ s Medical Center Corporation

en närmare titt på de första Angiogeneshämmarna

tillväxten av blodkärl i tumörer är bara hälften av historien. Det postulerades så länge sedan som 1971 av Dr Judah Folkman att förebyggande av angiogenes kunde hämma tumörtillväxt genom att svälta dem av viktiga näringsämnen.17 förekomsten av naturliga hämmare av angiogenes antyddes av en spännande observation gjord av kirurger. De fann att det kirurgiska avlägsnandet av en stor primär tumör ofta ledde till den snabba utvecklingen av metastatiska tillväxter. Denna observation föreslog att den primära tumören producerade något som hindrade små metastatiska tillväxter från att utvecklas. När den stora tumören avlägsnades var de mindre tumörerna fria att växa.

den första naturligt förekommande hämmaren som upptäcktes var trombospondin, identifierad 1989 av Dr.Noel Bouck.18 ytterligare två naturliga hämmare upptäcktes av Dr. Michael O ’ Reilly i Dr. Folkmans lab, angiostatin 1994 och endostatin 1997.19 20 båda molekylerna är små proteiner som härrör från större proteiner som anmärkningsvärt har olika funktioner i kroppen.

som behandlingar upptäckte de två första hämmarna två mycket spännande funktioner: 1) eftersom de är naturliga produkter i kroppen, borde de vara mycket mindre giftiga än konventionella kemoterapi läkemedel. 2) eftersom de verkar på normala (blodkärl) celler istället för att attackera tumörerna direkt, bör de vara mycket mindre benägna att leda till valet av läkemedelsresistenta tumörer.

Angiostatin undersöks inte längre som ett möjligt cancerläkemedel. Endostatin, i form av Endostar Macau är i kliniska prövningar.

eftersom blodkärlsbildning, eller bristen på den, ligger till grund för många mänskliga sjukdomar, har kontroll av denna process potential i flera störningar utöver cancer. Historien om Judah Folkmans sökning var föremål för en NOVA-special som kan ses online.eftersom denna process är nyckeln till tillväxten av tumörer undersöks för närvarande många läkemedel för deras potential att hämma angiogenes och tumörtillväxt och flera läkemedel med antiangiogenesaktivitet har godkänts för att behandla cancer.

Läs mer om angiogeneshämmare i avsnittet cancerbehandling på webbplatsen.

angiogenes sammanfattning

Tumörangiogenes

• cancerceller kräver tillräcklig näring och syre.
• tumörer kan inte bli större än en bråkdel av en tum om de inte utvecklar blodtillförsel.
• när syrehalten blir låg kan tumörceller producera faktorer, inklusive VEGF, som inducerar angiogenes.
• cellerna som producerar kärlen är normala, inte cancerösa.
• blodkärlen som produceras är inte helt normala.

Angiogeneshämmare

• de första angiogeneshämmarna som upptäcktes var proteiner som förekommer naturligt i kroppen.
• angiogenes är ett vanligt inslag i många cancerformer, så läkemedel som utvecklats för att hämma detta bör kunna fungera på olika cancertyper.
• antikroppar som förhindrar angiogenes har utvecklats och godkänts för användning vid cancerbehandling.
• många olika angiogeneshämmare undersöks som potentiella cancerläkemedel.
• eftersom cellerna som påverkas av angiogeneshämmare är normala läkemedelsresistens kan vara mindre benägna att uppstå.

• 1. Urry, L. A., Kain, M. L., Wasserman, S. A., Minorsky, P. V., & Reece, J. B. (2017). Campbell Biology (11: e upplagan.). Pearson.
• 2. Folkman J. (2006). Angiogenes. Årliga recensioner av Medicin. 57:1-18
• 3. a. B. Bergens G och Benjamin LE. (2003) Tumörgenes och den angiogena omkopplaren. Nature Recensioner Cancer. 3 (6): 401-410
• 4. Nussenbaum F och Herman IM. (2010) Tumörangiogenes: insikter och innovationer. Journal of Oncology. Epub 4/26/2010
• 5. a. B. Carmeliet P och Jain RK. (2000). Angiogenes i cancer och andra sjukdomar. Natur 407 (6801):249-57
• 6. Jain RK, Carmeliet PF. ”Fartyg av död eller liv.”Scientific American(2001). 285(6): 38-45.
• 7. Sim BKL, MacDonald N och Gubish ER. ”Angiostatin och Endostatin: Endogena ihibitorer av tumörtillväxt.”Cancer och metastaser recensioner (2000). 19 (1-2): 181-190
• 8. a.B. Sim BKL. ”Angiostatin™ och Endostatin™: endotelcellspecifika endogena hämmare av angiogenes och tumörtillväxt.”Angiogenes (1998). 2 (1): 37-48
• 9. Gorski DH, Mauceri HJ, Salloum RM, Halpern A, Seetharam S, Weichselbaum RR. ”Långvarig behandling med angiostatin minskar metastatisk belastning under strålbehandling.”Cancer Res. 2003 Jan 15; 63 (2): 308-11.
• 10. Sim BKL, MacDonald N och Gubish ER. ”Angiostatin och Endostatin: endogena ihibitorer av tumörtillväxt.”Cancer och metastaser recensioner (2000). 19 (1-2): 181-190
• 11. Folkman J. ” bekämpa cancer genom att attackera sin blodtillförsel.”Scientific American (1996). 275 (3): 150-154
• 12. Twombly R. ” första kliniska prövningar av endostatin ger ljumma resultat.”J Natl Cancer Inst. 2002 Oktober 16; 94 (20):1520-1.
• 13. Thomas JP, Arzoomanian RZ, Alberti D, Marnocha R, Lee F, Friedl A, Tutsch K, Dresen A, Geiger P, Pluda J, Fogler W, Schiller JH, Wilding G. ”Fas i farmakokinetisk och farmakodynamisk studie av rekombinant humant endostatin hos patienter med avancerade solida tumörer.”J Clin Oncol. 2003 Januari 15; 21 (2): 223-31.
• 14. Han är en av de mest kända och mest kända av de mest kända i världen. ”Fas I-studie av rekombinant humant endostatin hos patienter med avancerade solida tumörer.”J Clin Oncol. 2002 September 15; 20 (18): 3792-803.
• 15. Jiang LP, Zou C, Yuan X, Luo W ,Wen Y, Chen Y. (2009) Bioteknol Appl Biochem. N-terminal modifiering ökar stabiliteten hos det rekombinanta humana endostatin in vitro. Aug 17;54(2):113-20
• 16. Ling Y, Yang Y, et al. (2007) Endostar, ett nytt rekombinant humant Endostatin, utövar antiangiogen effekt genom att blockera VEGF-inducerad Tyrosinfosforylering av KDR/Flk-1 av endotelceller. Biochem Biophys Res Commun. 361 (1): 79-84
• 17. Folkman J. ” Tumörangiogenes: terapeutiska konsekvenser.”New England Journal of Medicine (1971) 285:1182-6
• 18. Bra DJ, Polverini PJ, Rastinejad F, Le Beau MM, citroner RS, Frazier WA, Bouck NP.”En tumörsuppressorberoende hämmare av angiogenes är immunologiskt och funktionellt oskiljbar från ett fragment av trombospondin.”Proceedings of the National Academy of Sciences (1990)87:6624-8
• 19. O ’ Reilly MS, Holmgren l, Shing Y, Chen C, Rosenthal RA, Moses M, Lane WS, Cao Y, Sage EH, Folkman J. ”Angiostatin: en ny angiogeneshämmare som förmedlar undertryckandet av metastaser av ett Lewis lungkarcinom.”Cell (1994) 79: 315-328
• 20. O ’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J.” Endostatin: en endogen hämmare av angiogenes och tumörtillväxt.”Cell (1997) 88: 277-85