klinisk farmakologi
verkningsmekanism
bröstcancercelltillväxt kanske östrogenberoende. Aromatas är det huvudsakliga enzymet som omvandlarandrogener till östrogener både hos pre – och postmenopausala kvinnor. Medan huvudkällan till östrogen (främst östradiol)är äggstocken hos premenopausala kvinnor,är den huvudsakliga källan till cirkulerande östrogener hos postmenopausala kvinnor frånomvandling av binjurar och äggstocksandrogener (androstenedion och testosteron) till östrogener (östron och östradiol) av aromatasenzymet i perifervävnader.
exemestan är en irreversibel, steroidal aromatasinaktivator, strukturellt relaterad till det naturliga substrateandrostenedione. Det fungerar som ett falskt substrat för aromatasenzymet och bearbetas till en mellanprodukt som binder irreversibelt till det aktiva stället för enzymet, vilket orsakar dess inaktivering, en effekt som också kallas ”självmordsinhibering.”Exemestan sänker signifikant cirkulerande östrogenkoncentrationer ipostmenopausala kvinnor, men har ingen detekterbar effekt på binjurbiosyntes avkortikosteroider eller aldosteron. Exemestan har ingen effekt på andra enzymerinvolverad i den steroidogena vägen upp till en koncentration minst 600 gångerhögre än den som hämmar aromatasenzymet.
farmakodynamik
effekt på östrogener
multipla doser av exemestaneranging från 0,5 till 600 mg/dag administrerades till postmenopausala kvinnor medavancerad bröstcancer. Plasmaöstrogen (östradiol, östron och östrosulfat) undertryckande sågs med början vid en 5 mg daglig dos avexemestan, med en maximal undertryckning av minst 85% till 95% uppnådd vid A25 mg dos. Exemestan 25 mg dagligen minskade hela kroppen aromatisering (asmätas genom att injicera radiomärkta androstenedion) med 98% i postmenopausalwomen med bröstcancer. Efter en engångsdos av exemestan 25 mg inträffade den maximala undertryckningen av cirkulerande östrogener 2 till 3 dagar efter dosering och kvarstod i 4 till 5 dagar.
effekt på kortikosteroider
i flerdosstudier med doser upp till 200 mg dagligen utvärderades exemestan selektivitet genom att undersöka dess effekt på binjurssteroider.Exemestan påverkade inte kortisol-eller aldosteronsekretionen vid baslinjen eller svarade på ACTH vid någon dos. Således är ingen glukokortikoid eller mineralokortikoidersättningsterapi nödvändig med exemestanbehandling.
andra endokrina effekter
exemestan binder inte signifikant till steroidalreceptorer, förutom en liten affinitet för androgenreceptorn (0,28% i förhållande till dihydrotestosteron). Bindningsaffiniteten för its17dihydrometabolit för androgenreceptorn är emellertid 100 gånger den för moderföreningen. Dagliga doser av exemestan upp till 25 mg hade ingen signifikant effekt på cirkulerande nivåer av androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat eller 17-hydroxiprogesteron och var associerade med små minskningar icirkulerande nivåer av testosteron. Ökningar av testosteron ochandrostenedionnivåer har observerats vid dagliga doser på 200 mg eller mer. Adosberoende minskning av könshormonbindande globulin (SHBG) har iakttagits med dagliga exemestandoser på 2,5 mg eller högre. Små, icke-dosberoende ökningar i serum luteiniserande hormon(LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer har observerats även vid låga doser som en följd av återkopplingpå hypofysnivå. Exemestan 25 mg dagligen hade ingen signifikant effekt påsköldkörtelfunktionen .
koagulations-och Lipideffekter
I studie 027 av postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer som behandlades med exemestan (N = 73) eller placebo (N=73) var det ingen förändring ikoagulationsparametrarna aktiverade partiell tromboplastintid, protrombintid och fibrinogen. Plasma HDL-kolesterol minskades 6-9% hos exemestanbehandlade patienter; totalt kolesterol, LDL-kolesterol,triglycerider, apolipoprotein-A1, apolipoprotein-B och lipoprotein-A varoförändrat. En 18% ökning av homocysteinnivåerna observerades också iexemestanbehandlade patienter jämfört med en 12% ökning med placebo.
farmakokinetik
Efter oral administrering till friska postmenopausala kvinnor minskar plasmakoncentrationerna av exemestan polyexponentiellt med amean terminal halveringstid på cirka 24 timmar. Farmakokinetiken för exemestanär dosproportionell efter enstaka (10 till 200 mg) eller upprepade orala doser (0, 5 till50 mg). Efter upprepade dagliga doser av exemestan 25 mg liknar plasmakoncentrationer av oförändrat läkemedel nivåer uppmätta efter en singledos. Farmakokinetiska parametrar hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer efter enstaka eller upprepade doser har jämförts med de ifriska, postmenopausala kvinnor. Efter upprepad dosering var den genomsnittliga oralclearansen hos kvinnor med avancerad bröstcancer 45% lägre än oralclearansen hos friska postmenopausala kvinnor, med motsvarande högre systemexponering. Genomsnittliga AUC-värden efter upprepade doser hos kvinnor med bröstcancer(75.4 ng * h / mL) var ungefär dubbelt så mycket som hos friska kvinnor (41,4 ng•h/mL).
Absorption
Efter oral administrering föreföll exemestan absorberas snabbare hos kvinnor med bröstcancer än hos friska kvinnor,med ett genomsnittligt tmax på 1,2 timmar hos kvinnor med bröstcancer och 2,9 timmar i friska kvinnor. Cirka 42% av radiomärkt exemestan absorberades frånmagtarmkanalen. En frukost med hög fetthalt ökade AUC och Cmax ofexemestan med 59% respektive 39% jämfört med fastande tillstånd.
Distribution
exemestan distribueras i stor utsträckning i vävnader.Exemestan är 90% bundet till plasmaproteiner och den bundna fraktionen äroberoende av den totala koncentrationen. Albumin och 211-syra glykoproteinbåde bidra till bindningen. Fördelningen av exemestan och dessmetaboliter i blodceller är försumbar.
Metabolism
exemestan metaboliseras i stor utsträckning, med nivåer av oförändrat läkemedel i plasma som står för mindre än 10% av den totalaradioaktiviteten. De första stegen i exemestans metabolism är oxidationav metylengruppen i position 6 och reduktion av 17-ketogruppen medefterföljande bildning av många sekundära metaboliter. Varje metabolit redogörendast för en begränsad mängd läkemedelsrelaterat material. Metaboliterna ärinaktiva eller hämmar aromatas med minskad potens jämfört med föräldernläkemedel. En metabolit kan ha androgen aktivitet .Studier med humana leverpreparat indikerar att cytokrom P 450 3A4 (CYP3A4) är det huvudsakliga isoenzymet som är involverat i oxidationen av exemestan.Exemestan metaboliseras också av aldoketoreduktaser.
eliminering
efter administrering av radiomärkt exemestan tillfriska postmenopausala kvinnor var de kumulativa mängderna radioaktivitet utsöndrad i urin och avföring likartade (42 3% i urinen och 42 6% i avföringen under insamlingsperioden a1 veckor). Mängden läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen varmindre än 1% av dosen.
specifika populationer
geriatriska
friska postmenopausala kvinnor i åldern 43 till 68 år studerades i de farmakokinetiska studierna. Åldersrelaterade förändringar i exemestanefarmakokinetik sågs inte över detta åldersintervall.
kön
farmakokinetiken för exemestan efter administrering av en enda 25 mg tablett till fastande friska män (medelålder 32 år) liknade farmakokinetiken för exemestan hos fastande friska postmenopausala kvinnor (medelålder 55 år).
ras
rasens påverkan på farmakokinetiken för exemestan har inte utvärderats.
nedsatt leverfunktion
farmakokinetiken för exemestan har undersökts hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (Childs-Pugh B eller C).Efter en oral engångsdos på 25 mg var AUC för exemestan ungefär 3 gånger högre än hos friska frivilliga försökspersoner.
nedsatt njurfunktion
AUC för exemestan efter en engångsdos på 25 mg varcirka 3 gånger högre hos patienter med måttlig eller svår njurinsufficiens (kreatininclearance <35 mL/min/1, 73 m2) jämfört med AUC hos friska frivilliga.
pediatrisk
farmakokinetiken för exemestan har inte studerats hos barn.
läkemedelsinteraktioner
exemestan hämmar inte någon av de viktigaste Cypisoenzymerna, inklusive CYP 1a2, 2C9, 2D6, 2E1 och 3A4.
i en farmakokinetisk interaktionsstudie av 10 friska postmenopausala frivilliga förbehandlade med potent CYP 3A4-inducerare rifampicin 600 mg dagligen i 14 dagar följt av en enstaka dos exemestan 25 mg, minskade medelplasmaets Cmax och AUC 0– Xiaomi exemestan med 41% respektive 54%.
i en klinisk farmakokinetisk studie har samtidig administrering avketokonazol, en potent hämmare av CYP 3A4, ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för exemestan. Även om inga andra formella läkemedelsinteraktionsstudier med hämmare har genomförts, verkar signifikanta effekter på exemestanclearance av CYP-isoenzymhämmare osannolika.
kliniska studier
Adjuvant behandling vid tidig bröstcancer
Intergroup Exemestane Study 031(IES) arandomiserades, dubbelblind, multicenter, multinationell studie som jämförde exemestan (25 mg/dag) vs. tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) hos postmenopausala kvinnor med tidigtbröstcancer. Patienter som förblev sjukdomsfria efter att ha fått adjuvanttamoxifenbehandling i 2 till 3 år randomiserades för att få ytterligare 3 eller 2 års AROMASIN eller tamoxifen för att slutföra totalt 5 års hormonterapi.
det primära syftet med studien var att avgöra om det, när det gäller sjukdomsfri överlevnad, var mer effektivt att byta till Aromasin snarare än att fortsätta tamoxifenbehandling under resten av femår. Sjukdomsfri överlevnad definierades som tiden från randomisering till tidsav lokal eller avlägsen återfall av bröstcancer, kontralateral invasiv bröstcancer eller död av någon orsak.
de sekundära målen var att jämföra de två regimerna när det gäller total överlevnad och långvarig tolerans. Tid till kontralateralinvasiv bröstcancer och avlägsen återfallsfri överlevnad utvärderades också.
totalt 4724 patienter i intent-to-treat-analysen (ITT)randomiserades till AROMASIN (exemestan tabletter) 25 mg en gång dagligen (N =2352) eller för att fortsätta att få tamoxifen En gång dagligen i samma dos som mottagits före randomisering (N = 2372). Demografi och baslinjetumöregenskaper presenteras i Tabell 5. Tidigare behandling av bröstcancer ärsammanfattad i Tabell 6.
tabell 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * resultat för receptorstatus inkluderar resultaten avpost-randomiseringstestning av prover från personer för vilka receptorstatusvar okänd vid randomisering. * * endast ett ämne i exemestane-gruppen hade okänd er-status och positivePgR-status. |
||
tabell 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *30 mg-dosen användes endast i Danmark, där denna dosvar vårdstandarden. | ||
efter en medianduration av behandlingen på 27 månader och med en medianuppföljning på 34,5 månader rapporterades 520 händelser, 213 i aromagruppen och 307 i tamoxifengruppen (Tabell 7).
tabell 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
sjukdomsfri överlevnad iintent-to-treat-populationen förbättrades statistiskt signifikant i aromasinarmen jämfört med tamoxifenarmen. I hormonreceptorpositivsubpopulation som representerade cirka 85% av försökspatienterna förbättrades sjukdomsfri Survival också statistiskt signifikant (HR = 0,65, 95% CI:0,53, 0,79, P = 0,00001) i AROMASIN-armen jämfört med tamoxifen-armen.Konsekventa resultat observerades i undergrupperna av patienter med nodenegativ eller positiv sjukdom och patienter som hade eller inte hade fått tidigare kemoterapi.
en total överlevnadsuppdatering vid 119 månaders medianuppföljning visade ingen signifikant skillnad mellan de två grupperna, med 467 dödsfall (19,9%) i AROMASIN-gruppen och 510 dödsfall(21,5%) i tamoxifen-gruppen.
tabell 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
Figur 1: Sjukdomsfri survival i IES-studien av postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer (ITTPopulation)
behandling av avancerad bröstcancer
exemestan 25 mg administreraden gång dagligen utvärderades i en randomiserad dubbelblind, multicenter,multinationell jämförande studie och i två multicenter enarmsstudier avpostmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer som hade sjukdom progressionefter behandling med tamoxifen för metastatisk sjukdom eller som adjuvansbehandling.Vissa patienter har också fått tidigare cytotoxisk behandling, antingen som adjuvansbehandling eller för metastatisk sjukdom.
det primära syftet medtre studier var utvärdering av objektiv svarsfrekvens (fullständigt svar och partiellt svar ). Tid till tumörprogression och total överlevnad varbedöms också i den jämförande studien. Svarsfrekvensen bedömdes utifrån Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier, och i den jämförande studien lämnades in till en extern granskningsutskott som var blind för patientbehandling. I den jämförande studien randomiserades 769 patienter för att ta emotaromasin (exemestan tabletter) 25 mg en gång dagligen (N = 366) eller megestrolacetat 40 mg fyra gånger dagligen (N = 403). Demografi och baslinjeegenskaper presenteras i Tabell 9.
tabell 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. De objektiva svarsfrekvenserna som observerades i de två behandlingsarmarna visade att AROMASIN inte skilde sig från megestrolacetat. Svarsfrekvensen för AROMASIN från de två enarmade studierna var 23,4% och 28,1%.
tabell 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = konfidensintervall, MA = megestrolacetat, AR= AROMASIN | ||
det fanns för få dödsfall mellan behandlingsgrupper för att dra slutsatser om övergripande överlevnadsskillnader. Kaplan-Meier-kurvan för tid till Tumörprogression ijämförelsestudie visas i Figur 2.
Figur 2: Tid till Tumörprogression i Jämförelsestudien av postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer vars sjukdom hade utvecklats efter tamoxifenbehandling
