B Proliferation

cellproliferation är en av de tidigare händelserna av B-cellaktivering, vilket är nödvändigt för att expandera den antigenaktiverade B-cellpoolen och säkerställa en tillräcklig nivå av immunsvar. B-cellsproliferation kan utlösas in vitro på flera sätt. Engagemanget av BCR fungerar som en primär stimulans men dessutom kan flera costimulatoriska molekyler eller tillbehörsreceptorer, såsom CD38, CD40 och CD19, direkt stimulera B-cellproliferation eller minska tröskeln för B-cellaktivering av antigener (Barrington et al., 2009; Chen och Ross, 2005, 2007). De Toll-liknande receptor (TLR) agonister, såsom LPS och CpG DNA, är multipotenta mitogener som stimulerar polyklonal B-cellproliferation via TLRs 4 respektive 9 (Hoshino et al., 1999; Krieg et al., 1995). Nyligen har det visats att en grupp glykolipidantigener kan stimulera B-cellproliferation genom MHC-klass i-liknande molekyl CD1d, närvarande på vissa B-celler (Brigl och Brenner, 2010; Lang et al., 2008), såväl som myeloida celler. Det prototypiska och oftast studerade antigenet för CD1d är alfa-galaktosylceramid, en lipid extraherad från en marin svamp; emellertid aktiverar endogena glykolipidantigener från däggdjursceller också CD1d (Zhou et al., 2004).

RA spelar olika roller för att reglera B-cellaktivering och differentiering genom dess påverkan på dessa inneboende signalsystem. Flera bevislinjer har visat att regleringen av B-cellproliferation av RA beror på vilken typ av stimulans som uppstått. På en fysiologisk nivå (ca 5-20 nM) inhiberade RA hastigheten för proliferation av renade humana perifera blod B-celler stimulerade av anti-bronkialantikropp (Blomhoff et al., 1992). I murina na-celler stimulerade B-celler med anti-Xiaomi för att initiera BCR-signalering och med anti-CD38 för ligering av CD38-molekylen på ytan av B-celler reducerades proliferationen i befolkningen som helhet, men en grupp av större storlek, mindre cykling och mer differentierade B-celler uppstod över tiden, och dessa celler uttryckte mer yta(er) Ig, vilket indikerar förbättrad progression mot att bli antikroppssekreterande datorer (Chen och Ross, 2005). I en in vitro-modell av T-cellberoende B-cellaktivering reducerade RA b-cellproliferation inducerad genom ligering av BCR och CD40 och av LPS (Chen and Ross, 2005, 2007). Minskningen av B-cellproliferation av RA under betingelser med olika stimuli antyder involvering av en gemensam väg som resulterar i negativ reglering av cellcykeln och tillväxten, när B-celler stimuleras genom tvärbindning av BCR-relaterade receptorer och TLR4. Naderi och Blomhoff (1999) visade att minskningen av B-cellproliferation i normala humana perifera B-celler föregicks av cellcykelstopp, vilket framgår av det förändrade uttrycket av flera cellcykelreglerande faktorer. En negativ reglering av NF-kB-vägen kan också bidra till den hämmande effekten av RA på cellproliferation, eftersom NF-kB-familjemedlemmar spelar viktiga roller för att kontrollera B-cellutveckling och proliferation (Chen et al., 2002; Siebenlist et al., 2005). Studier av en B-lymfoid cellinje i kultur har också visat att RA undertrycker proliferation genom att blockera den joniserade kalciumkanalen, som förmedlar det tidiga kalciumsvaret efter BCR-ligering (Bosma och Sidell, 1988).

i motsats till den hämmande effekten av RA på B-cellproliferation stimulerad av BCR-ligering och LPS som diskuterats ovan ökade RA proliferationen av minne B-celler när B-celler stimulerades med CpG-DNA, vilket inducerar cellaktivering genom TLR9 (Ertesvag et al., 2007). Den ökade hastigheten av B-cellproliferation åtföljdes av ökad utsöndring av antikropp. I en mekanistisk studie, Ertesvag et al. (2007) visade att den förbättrade proliferationen och differentieringen av RA motsvarade aktiveringen av p38 MAPK-vägen som resulterade i retinoblastomproteinfosforylering och ökade nivån av cyklin D, faktorer som stimulerar cellcykelprogression. Vi har också också observerat att RA ökar proliferationen av renade murina mjälte B-celler stimulerade av Bisexuell-galaktosylceramid, en ligand för CD1d-receptorn, som var korrelerad med B-celldifferentiering, vilket framgår av sigg1-och CD138-uttryck (Q. Chen, opublicerade data), samtidigt som RA reducerade proliferationen av identiska B-celler stimulerade av LPS.

dessa kontrasterande resultat innebär att RA påverkar B-cellproliferation differentiellt, på ett sätt som beror på B-cellens subpopulation såväl som stimulansen. Medan RA hämmar mogen B-cellproliferation, vilket kan underlätta deras differentiering av de aktiverade B-cellerna mot PCs, främjar RA expansionen av en delmängd av B-celler som genomgår ytterligare differentiering (Chen och Ross, 2005), båda processerna som leder till främjande av antikroppsproduktion. Dessutom, medan fysiologiska nivåer av RA inhiberade B-cellproliferation, ra vid samma koncentration förhindrade också spontan apoptos av B-lymfocyter (Lomo et al., 1998), vilket ytterligare antyder att även om RA hämmar mogen B-cellproliferation, fungerar den för att upprätthålla den funktionella B-cellpoolen, vilket krävs för ett effektivt minnessvar. Ytterligare studier behövs för att bättre definiera om det är scenen för B-cellaktivering i sig (na-eller minne) eller själva stimulansen, eller båda, som avgör om RA främjar eller hämmar B-cellcykling och proliferation.