Temporal relation mellan MMR-brist och andra Tumörgeniska händelser

MMR-defekter är bland de tidigaste detekterbara förändringarna i cancerbenägna målvävnader hos ls-individer. Intestinala resektioner för små eller stora tarmcancer från LS-mutationsbärare visar lesioner som kallas MMR-bristande kryptfoci med en frekvens av ett fokus per 1 cm2 icke-tumörslemhinna, jämfört med ingen hos icke-ls-kontrollpatienter. MMR-protein är frånvarande och MSI är närvarande i sådana lesioner, vilket indikerar biallelisk MMR-geninaktivering. Överflödet av MMR-bristande kryptfoci kontrasterar med det låga antalet adenom eller karcinom som observerats i LS och antyder att de flesta lesioner inte utvecklas till malignitet. I kolorektala polyper från MMR-genmutationsbärare ökar förekomsten av MMR-brist med storleken och dysplasi hos adenomatösa polyper, från 67% i adenom med låg grad dysplasi till 100% i adenom med hög grad dysplasi; den senare frekvensen liknar kolorektala karcinom. Hyperplastiska polyper från ls-individer sällan (< 5%) visar MMR-defekter och deras maligna potential anses vara låg. I analogi med kolorektal tumörgenes ökar förekomsten av MMR-defekter med endometrial Tumörprogression i LS. Minskat MMR-proteinuttryck har rapporterats förekomma hos 7% i normalt endometrium, 40% i enkel hyperplasi och 100% i komplex hyperplasi med eller utan atypi och på samma sätt i endometriekarcinom; frekvenserna för MSI är något lägre.

observationerna av rikliga MMR-bristfälliga kryptfoci utan progression till synliga tumörer å ena sidan och adenomutveckling utan biallelisk MMR-geninaktivering å andra sidan innebär behovet av andra onkogena händelser förutom MMR-brist. Som tidigare nämnts kan DNA-metyleringsförändringar vara tidiga händelser i tumörgenes. Promotormetylering av SFRP1 och SLC5A8 kan bilda fältdefekter i histologiskt normal kolonslemhinna från ls-individer. Studier på sporadiska fall har avslöjat frekvent hypermetylering av SFRP1-och SLC5A8-promotorer i avvikande kryptfoci, de tidigaste detekterbara morfologiska lesionerna av kolorektal tumörgenes som vanligtvis saknar APC-mutationer, och metylering åtföljs av minskat uttryck av motsvarande proteiner. Reparationsgenen Mgmt som kodar för O6-metylguanin – DNA-metyltransferas är en ytterligare gen vars förlust av uttryck, vanligtvis genom promotormetylering, kan bilda fältdefekter i normal slemhinna från LS och sporadiska fall. Det resulterande misslyckandet med att bearbeta Mutagena metyladdukter kan utlösa cellulär transformation genom att inducera mutationer i cancerrelaterade gener såsom KRAS eller genom att inaktivera MMR-generna genom mutationer eller promotormetylering. Det har postulerats att metyleringstolerans på grund av MGMT-fältdefekter kan initiera sporadisk eller LS-associerad MSI-kolorektal cancer före MMR-brist. Eftersom emellertid inga sådana studier är tillgängliga som skulle ha undersökt de tidigaste lesionerna (avvikande krypter) för både MMR-och metyleringsavvikelser, förblir det oroligt vilka avvikelser som kommer först.

mutationer av APC, en viktig gatekeeper av kolontumorigenes, är kända för att inträffa tidigt i kolontumorigenes; därför har denna gen använts i studier som behandlar det temporala förhållandet mellan MMR-defekter och andra molekylära händelser. Undersökningar på möss som är heterozygota för Apc Min-mutationen och knockouts för utvalda MMR − gener (Min/+, Msh2 − / − och Min/+, Mlh1 − / – möss) visar att MMR-brist förändrar spektrumet av somatiska Apc-förändringar från LOH, den vanliga andra träffen, till punktmutationer, vilket tyder på att bristfällig MMR utövar sin effekt före Apc. Å andra sidan har jämförelse av APC-mutationsspektra i sporadiska MSI-och MSS-koloncancer misslyckats med att identifiera i de tidigare tumörerna något tydligt överskott av förändringar som är karakteristiska för MMR-defekter, såsom preferensinvolvering av upprepade sekvenser, vilket tyder på att MMR-brist uppstår efter APC-mutationer. Sammantaget har studier som hittills genomförts förblivit motstridiga eller ofullständiga i ett försök att bestämma den kronologiska ordningen för MMR-defekter i förhållande till andra molekylära händelser i flerstegs tumörgenes.