(a)

(b)

(a)
(b)

figur 3

dysmorfa ansiktsdrag i fall I.

3. Fall II

2,5-årig flicka hänvisades till vår klinik för undersökning av global utvecklingsfördröjning och förhöjda leverenzymer. Hon föddes med en händelselös, term leverans. Hennes föräldrar var kusiner. Mild hepatomegali och förhöjda leverenzymer hade först upptäckts Förresten när hon var 3 månader gammal. Hon kunde gå på 19 månader, och hon pratade med några enkla ord på 2,5 år. Vid fysisk undersökning var tillväxtparametrarna inom normala gränser. Levern var palpabel 3 cm under den högra kostmarginalen. Hon hade bilateral nystagmus. Dysmorfa ansiktsdrag bestämdes liknande det som definierades i fall I, inklusive välvda ögonbryn, bred näsrot, låga öron, nedåtgående sneda ögon, epichantala veck, strabismus och myopatiskt ansikte (figurerna 4(A) och 4(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 4

Dysmorphic facial features in Case II.

Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U/L (4-22), APTT: 34,1 sek (19,7–27,6), PT: 14,7 sek (9,4–13,7) och INR: 1,26 (0,82–1,20).

oftalmologiska undersökningsfynd överensstämde med bilateral nystagmus och retinitis pigmentosa. Visuella framkallade potentialer visade bilateral långsträckt P100-latens. Hörselbedömningen var normal. Ekokardiografi var normalt med undantag för tunn patent ductus arteriosus. Abdominal ultraljud visade mild hepatomegali och ökad leverparenkymal ekogenitet. Doppler sonografi av Portalens venösa system var normalt. Kranial och diffusionsvägd Mr var normala.

mycket långkedjig fettsyraanalys avslöjade förhöjda C26:0, normala C24:0, låga C22:0, förhöjda C26:0/C22: 0-förhållande, högt förhöjda fytansyra-och pristansyranivåer och var kompatibla med Zellweger-spektrum (Tabell 1). Molekylär genetisk analys för PEX-gener indikerade homozygot p. G843D (c.2528g>a) mutation i PEX1-genen.

hon är 3,5 år gammal nu. Hon har måttlig kognitiv fördröjning och mild motorisk fördröjning. Hon kan fortfarande prata med enstaka ord och hon kan klättra uppför trappan genom att hålla. Hon behövde erytrocyttransfusioner två gånger trots järnbehandling under uppföljningsperioden. Äntligen inträde hennes hemoglobinnivå minskade till 5 g / dL; anemi var förenlig med järnbrist. Leukocyter och trombocytantal var normala.

4. Diskussion

Peroxisomala störningar är en heterogen grupp av metaboliska störningar som leder till försämring av peroxisomfunktioner. Neurologiska, lever-och gastrointestinala avvikelser är vanliga kliniska fynd i olika genetiska avvikelser associerade med peroxisomala dysfunktioner. Dysmorfa egenskaper kan också ha framträdande tecken. Peroxisomala störningar är indelade i två huvudkategorier inklusive störningar av peroxisombiogenes och brist på ett enda peroxisomalt enzym. Biogenesen av peroxisomer innefattar bildning av peroxisomala membran, import av peroxisomala membran-och matrisproteiner, peroxisomal tillväxt, delning och proliferation . Peroxisombiogenesstörningar (PBD) är indelade i två grupper inklusive Zellweger spectrum disorder (ZSD) och rhizomelic chondrodysplasia punctata typ 1. Mutationer i tolv olika PEX-gener som kodar för peroxiner är ansvariga för PBD. Mutationer i pex1-genen är den vanligaste orsaken till PBD . Här presenterade vi dysmorfa ansiktsdrag och andra kliniska egenskaper hos två patienter med PEX1-genmutation.

pex1-genen kodar för en medlem av AAA ATPase-familjen, en stor grupp Atpaser associerade med olika cellulära aktiviteter. Den cytogenetiska platsen är på kromosom 7q21-q22. Detta protein är cytoplasmiskt men är ofta förankrat i ett peroxisomalt membran där det bildar ett heteromert komplex och spelar en roll vid import av proteiner till peroxisomer och peroxisombiogenes. Mutationer i denna gen har associerats med komplementeringsgrupp 1 peroxisomala störningar såsom neonatal Adrenoleukodystrofi (NALD), infantil Refsumsjukdom (IRD), klassiskt Zellweger-syndrom (ZWS) och ZSD . Det finns klinisk, biokemisk och genetisk överlappning mellan de tre fenotyperna, även känd som ZSD. Kliniska skillnader mellan fenotyperna definieras inte skarpt .

det breda kliniska spektrumet i PBD, enstaka enzym och transportörbrister kan vara relaterat till restaktivitet hos det drabbade proteinet, genetisk bakgrund eller miljöfaktorer . Dysmorfa egenskaper, neurologiska abnormiteter, okulära abnormiteter, leversjukdom, njurdefekter och patellär calcific stippling är de kliniska karakteristiska resultaten hos patienter med klassisk ZWS. Överlevnad är vanligtvis mindre än ett år. Patienter med atypisk NALD och IRD kan ha liknande kliniska egenskaper, men överlevnaden är längre . Nyligen Braverman et al. rekommenderas att ersätta dessa namn med den övergripande klassificeringen av peroxisombiogenesstörningar i ZSD . De flesta barn med NALD dör före tre till fem års ålder. IRD är mindre allvarlig än ZWS eller NALD, de flesta drabbade individer kan gå som hos våra patienter, och många överlever till tonåren. Vissa patienter med peroxisombiogenesstörningar överlever till vuxen ålder. Särskilt p. g843d-mutation identifierad i vår patient (fall ) rapporterades i denna grupp .

PEX1 G843D-allel detekterad i vår patient (fall ) har associerats med den mindre allvarliga änden av det fenotypiska kontinuumet av PBD, och peroxisomal matrisproteinimport rapporterades vara närmare normalt . Poll-den et al. avgränsade naturhistoriken hos 31 PBD-patienter genom systematiska kliniska och biokemiska undersökningar. De utesluter klassisk ZS och inkluderade alla patienter med en biokemiskt bekräftad generaliserad peroxisomal störning över 1 år. På molekylär nivå hade 21 patienter mutationer i PEX1-genen. De två vanligaste pex1-mutationerna var g843d (c.2528g>a) missense och C.2097inst frameshift-mutationen. Patienter med g843d/G843D eller g843d / c.2097inst genotyper jämfördes. Patienter homozygota för G843D hade i allmänhet ett bättre utvecklingsresultat. De betonade emellertid att bredvid PEX1-genotypen bestämmer andra faktorer den ultimata fenotypen . I vårt studiefall som bär denna milda mutation hade leversymtom från 3 månader gammal, måttlig kognitiv fördröjning och mild motorisk fördröjning vid 3,5 år gammal och dysmorfa egenskaper. Hon hade ingen hörselnedsättning men oftalmologiska fynd inklusive nystagmus och retinitis pigmentosa. Svår ihållande järnbristanemi var ett av de slående fynden hos denna patient.

homozygot IVS1-2a>g-mutation i PEX1-genen som detekterades i fallet var ny. Hennes fenotyp var också i ZSD överensstämmer med IRD eller peroxisom biogenes störningar överlevande till vuxen ålder. Hon hade bilateral hörselnedsättning, försenat tal, kognitiv fördröjning och framträdande ansiktsdysmorfiska egenskaper. Hon hade ingen markerad motorisk dysfunktion. Septooptisk dysplasi var ett intressant kliniskt fynd hos denna patient.

även om patienter med IRD oftast inte har någon uppenbar ansiktsdysmorfi; PBD kan förväxlas med andra tillstånd på grund av dysmorfa egenskaper, neurologiska problem och syn-och hörselskador. Dysmorfiska funktioner inklusive stora fontaneller, en hög panna, epichantala veck och onormala öron kan misstas för kromosomala störningar såsom Downs syndromliknande facies . Ezgu et al. rapporterade ett fall med sen debut Zellweger syndrom som hade några fenotypiska fynd som också ses i Kabuki syndrom. Välvda ögonbryn, stora utskjutande öron, blå sclerae, strabismus, epichantalveck, kort nasal septum, myopati, klinodactyly av de femte fingrarna och ihållande fosterfingerkuddar var dysmorfa egenskaper som de rapporterade hos sin patient. De drog slutsatsen att Zellweger syndrom bör inkluderas i differentialdiagnosen hos patienterna med Kabuki-liknande fenotyp och de betonade onormala leverfunktioner . Båda våra patienter hade ansiktsfynd som liknar patienten rapporterad av Ezgu et al. Kabuki-liknande dysmorfiska ansiktsdrag kan betraktas som ett kliniskt fynd av PBD.

Retinal dystrofi och optiska nervavvikelser är vanliga vid PBD-ZSD och kan leda till en annan synförlust . I våra patienter synnerven avvikelser var framträdande tecken , men i fall, retinitis pigmentosa upptäcktes. Visuella framkallade potentialer var långsträckta hos båda patienterna. Hörselnedsättning är också ett vanligt fynd hos patienter med PBD-ZSD . En av våra patienter behövde bilaterala hörapparater, men hörselbedömningen var normal hos vår andra patient vid 3,5 år.

MR är normalt hos vissa patienter med IRD; inga migrationsfel har beskrivits i denna minst allvarliga form av ZSD . Progressiv leukoencefalopati kan dock förekomma efter stabila neurologiska fynd . Corpus callosum, områden som omger sidoventriklarna, inre kapslar, peridentat vit substans, hjärnstam och central vit substans av cerebellära hemisfärer kan vara involverade områden. Hos våra patienter visade kranial Mr ospecifik glios vid subkortisk och periventrikulär djup vit substans i fall och kranial avbildning var normal i fall . Den kliniska kursen är variabel i PBD . Kognitiv och motorisk utveckling varierar mellan svår handikapp och måttlig inlärningsstörning med dövhet och synskada relaterad till retinopati. Båda våra patienter hade mild till måttlig kognitiv fördröjning i samband med synproblem och hörselnedsättning hos en av våra patienter.

Sammanfattningsvis är kliniska fynd, kranialbildningsfynd och utvecklingsprognos variabla i PEX1-genmutation. Neuroimaging är inte alltid korrelerat med neurologiskt resultat. Kabuki-liknande fenotyp associerad med leverpatologi kan indikera PBD-ZSD.

samtycke

informerat samtycke erhölls från patienterna.

konkurrerande intressen

författaren Mehmet Gunduz och Ozlem Unal förklarar att de inte har någon intressekonflikt.