Abstrakt

Abdominal aorta förkalkningar (AACs) korrelerar starkt med kranskärlsförkalkningar och kan vara prediktorer för kardiovaskulär dödlighet. Vi undersökte om storlek, form och fördelning av AACs är relaterade till dödlighet och hur sådana prognostiska markörer presterar jämfört med den toppmoderna AC24-markören som Kauppila introducerade. Sätt. För 308 postmenopausala kvinnor kvantifierade vi antalet AAC och andelen abdominal aorta som lesionerna upptog i termer av deras område, simulerad plackyta, tjocklek, väggtäckning och längd. Vi analyserade Reproducerbarhet mellan/intraobserver och prediktiv förmåga för dödlighet efter 8-9 år via Cox-regression som leder till riskförhållanden (HRs). Resultat. Variationskoefficienten var under 25% för alla markörer. De starkaste individuella prediktorerna var antalet förkalkningar () och den simulerade areaprocenten () av en förkalkad plack, och till skillnad från AC24 () tillät de dödlighetsprognos också efter justering för traditionella riskfaktorer. I en kombinerad Cox-regressionsmodell var de starkaste komplementära prediktorerna antalet förkalkningar () och areaprocenten (). Slutsats. Morfometriska markörer av AAC kvantifierad från röntgenbilder kan vara ett användbart verktyg för screening och övervakning av risk för CVD-dödlighet.

1. Introduktion

kardiovaskulära sjukdomar (CVD) är den vanligaste dödsorsaken i Europa och USA . Detta trots allmän acceptans att en hälsosam livsstil och riskfaktorhantering kan förhindra utvecklingen av CVD . Dessutom har två tredjedelar av kvinnor som dör plötsligt från CVD inga tidigare erkända symtom . Således är det viktigt att hitta effektiva och allmänt tillämpliga indikatorer på kardiovaskulär risk som kan leda till snabb intervention.

nuvarande icke-invasiva metoder för avbildning av ateroskleros är röntgenbilder, ultraljud, datortomografi (CT) och magnetisk resonansavbildning (MRI) . Ultraljud används för att visualisera carotid intima-media tjocklek (IMT) eftersom carotid IMT har visat sig vara associerad med ateroskleros och är således en markör för CVD. Multislice CT kan kvantifiera graden av kranskärlsförkalkning (CAC) med god Reproducerbarhet , vilket ger ett starkt mått på kardiovaskulär risk oberoende av och potentiellt kraftfullare än traditionella riskfaktorer som rökning . På grund av den relativt stora exponeringen för joniserande strålning rekommenderas dock inte användning av klinisk dos CT vid storskalig screening, utan endast för att underlätta interventionell behandling av patienter med mellanliggande risk . Lågdos CT , tvärtom, kan användas för att utvärdera koronarförkalkningar för screeningändamål, och endast dess kostnad är en begränsande faktor. MR är en icke-invasiv modalitet för att bedöma ateroskleros i olika kärlbäddar. MRI-mätningar utmanas emellertid av storleken på de mindre artärerna, och särskilt bedömning av kransartärerna är svårt på grund av hjärt-och andningsrörelseartefakter. Dessutom måste Mr fortfarande bevisa sin kostnadseffektivitet för screeningändamål.

ett alternativ till att undersöka kransartärer för förkalkning är att bedöma abdominal aorta, eftersom det strider mot kransartärerna som är tillgängliga genom röntgenbilder. Abdominal aorta förkalkningar (AACS) är starka prediktorer för kardiovaskulär morbiditet och dödlighet , korrelerar starkt med kranskärlsförkalkningar och kan därmed förutsäga risken för kranskärlsproblem . Den senaste metoden för att uppskatta CVD-risk från lumbar aorta röntgenbilder är abdominal aorta calcification score (AC24) som föreslagits av Framingham study group . En stor fördel är att en sådan AAC-poäng kan till exempel, när det gäller postmenopausala kvinnor, utföras utan ytterligare joniserande strålningsexponering eller kostnad eftersom dessa bilder är lättillgängliga från osteoporosscreening .

vi undersökte om de morfometriska aspekterna av informationen som kan göras tillgänglig från CT, MR eller ultraljud som beskrivits ovan kan också erhållas från nya markörer av AAC kvantifierad från vanliga röntgenbilder. På grund av den semikvantitativa graderingen av AC24—poängen kan sådana markörer potentiellt vara känsligare-särskilt med avseende på att undersöka den potentiella betydelsen av mindre förkalkningar. För detta skisserade vi gränserna för de förkalkade avsättningarna i ländryggen och kvantifierade antalet förkalkade avlagringar såväl som procentandelen av abdominal aorta som täcks av förkalkningar när det gäller areal, simulerad plackyta, tjocklek, väggtäckning och längd. Dessa potentiella AAC-markörer utvärderades för precision och deras förmåga att förutsäga CVD-relaterad dödlighet.

2. Material och metoder

2.1. Studiepopulation

308 kvinnor valdes bland dem som deltog i multicenter perf-studien som undersöktes radiologiskt 1992 och undersöktes igen 2001 i uppföljnings-epi-studien . Vi valde de vars intervall mellan deras första och andra klinikbesök var 8-9 år, med känd levande/mortalitetsstatus, som var postmenopausala och vars lumbar aorta var synlig på en enda röntgenbild vid baslinjen och vid uppföljning. Information om dödlighetsstatus erhölls via det danska hälsovårdsministeriets centrala register och dödsorsakerna grupperades i tre grupper: CVD, cancer och andra orsaker. Studierna godkändes av den lokala etikutskottet och patienterna undertecknade informerat samtycke.

2.2. Metaboliska och fysiska mätningar

vid baslinjen samlades demografisk information och CVD-riskparametrar som ålder, vikt, höjd, kroppsmassindex (BMI), midja och höftomkretsar, systoliskt och diastoliskt blodtryck (BP), behandlad hypertoni, behandlad diabetes, rökning, vanlig alkohol och daglig kaffekonsumtion och veckovis träningsaktivitet. Med hjälp av en blodanalysator (Cobas Mira Plus, Roche Diagnostics Systems, Hoffman-La Roche, Basel, Schweiz) erhölls mätningar av fastande glukos och lipidprofil (totalt kolesterol, triglycerider, LDL-kolesterol (LDL-C), HDL-kolesterol (HDL-C) och apolipoprotein (ApoA och ApoB)).

på grundval av dessa mätningar beräknades de sammansatta riskmarkörerna, systemisk koronarriskutvärdering (poäng) och Framingham-poäng. Poängen är en kombination av ålder, rökningsstatus, nivåer av totalt kolesterol och systoliskt blodtryck, medan Framingham-poängen består av samma variabler plus HDL-C och hypertoni behandlingsstatus.

2.3. Radiografisk analys

de laterala röntgenbilderna av ländryggen aorta (L1-L4) förvärvades på film 1992 respektive 2001 och digitaliserades 2007/2008 med hjälp av en DosimetryProAdvantage-skanner (Vidar , Herndon, USA), vilket ger en bildupplösning av pixlar på en 12-bitars gråskala med en pixelstorlek på . Tre utbildade radiologer utan förkunskaper om patienternas tillstånd kommenterade hörn-och mittpunkterna i ryggkotorna (L1-L4), motsvarande abdominala aortaväggar och deras förkalkningar i de digitaliserade bilderna manuellt. De tre radiologerna hade tio, åtta och fem års erfarenhet. De använde sig av radiologiska läsenheter (Sectra, Link Sackiping, Sverige) och annotationsprogramvara som specifikt implementerades för den uppgiften i Matlab (MathWorks, Natick, USA), vilket gjorde det möjligt för dem att ändra ljusstyrka och kontrast, zooma in och ut och redigera konturer, vilket ses i Figur 1.

Figur 1

en manuell anteckning av en röntgen: i blått ser vi distinkta ryggkotor, i grönt aortaväggen och i rött förkalkningarna.

AC24 konstruerades genom att projicera AACs till motsvarande aortavägg. Därefter graderades aortasektionerna intill varje ryggkotor L1-L4 av graden av lesion ockupation: 0 för ingen AAC, 1 för AAC som upptar mindre än 1/3 av väggen de projicerades på, 2 för AAC som upptar mer än 1/3, men mindre än 2/3 i projektionen, och 3 för en 2/3 eller mer ockupation av väggen. Ett exempel på en AC24-poäng kan ses i Figur 2. Förutom AC24-poängen från radiologerna användes konturerna för förkalkningarna i en alternativ datorbaserad beräkning av AC24.

Figur 2

en schematisk bild av AC24. AC24 konstrueras genom att projicera AAC till motsvarande aortavägg.

för alla bilder med förkalkningar utfördes anteckningar av en av de tre olika radiologerna. För en delmängd av 8 bilder gjordes anteckningar av två radiologer två gånger för att utvärdera Inter – och intraobserverprecision. Reoutlining utfördes blindad till tidigare konturer och separerades med cirka sex till åtta veckor.

2.4. AAC-markörer

de föreslagna AAC-markörerna beräknades automatiskt från radiologens datorassisterade konturer av förkalkade avlagringar i röntgenbilderna.(i) Areaprocent: procentandelen av arean i ländryggen intill L1-L4 upptagen av AACs.(ii) simulerad areaprocent: vi försökte uppskatta storleken på den underliggande aterosklerotiska inflammationen från området och formen på de observerade AACs eftersom röntgenanalys endast kan visualisera den förkalkade kärnan i AACs. Omfattningen av den aterosklerotiska inflammationen simulerades genom en morfologisk utvidgning med ett cirkulärt struktureringselement med radie 200 pixlar (ca 8,9 mm). Storleken på struktureringselementet härleddes av en parameterstudie på en delmängd av data, och det bekräftades vara biologiskt förnuftigt genom att jämföra med histologi-och bildanalysobservationer som uppskattade storleken på den aterosklerotiska inflammationen som omger den förkalkade placken att vara mellan 3 mm och 5-10 mm. En illustration av denna datorbaserade simulering av hela plackområdet ges i Figur 3. Den simulerade areaprocenten är procentandelen av ländryggen som täcks av de simulerade plack inklusive både förkalkad kärna och simulerat inflammerat område.

Figur 3

vänster: en schematisk visualisering av en plack som liknar vad som kan ses i histologi. Den förkalkade placken (ljusblå) omges av ett område med nekrotisk vävnad (grå). Rättighet: det simulerade området försöker imitera området med nekrotisk vävnad (grön) som ses i histologi genom en morfologisk utvidgning (visualiserad av cirklar) av den förkalkade placken (ljusblå).

(iii) Tjockleksprocent: Den genomsnittliga tjockleken på AACs längs aortaväggen i förhållande till aortabredden.(iv) Väggprocent: procentandelen av den främre och bakre lumbar aortaväggen täckt av AACs.(v) Längdprocent: fraktionen av längden på aortan där AACs var närvarande i vilken position som helst (främre, bakre eller inre).vi) Antal förkalkade insättningar: antalet distinkta AACs synliga mellan L1 och L4 i varje röntgenbild.

vi undersökte i vilken grad dessa markörer kunde fastställas på ett tillförlitligt sätt på grundval av manuella anteckningar av röntgenbilder och utvärderade deras samband med dödlighet, även när de justerades för metaboliska eller fysiska markörer.

2,5. Statistisk analys

Kendalls överensstämmelsekoefficient användes för att bedöma nivån på överenskommelse mellan AC24-scorings av förkalkade bilder gjorda av radiologer direkt på de ursprungliga röntgenstrålarna och AC24-scorings av datorn, baserat på radiologens annoteringskonturer.

för att mäta Inter – och intraobservervariationen i de manuella anteckningarna av radiologerna på de 8 bilder som tilldelats specifikt för detta ändamål använde vi Jaccard-indexet () . Vi beräknade förhållandet mellan det område som identifierats som förkalkat i två konturer, dividerat med det område som identifierats som förkalkat i minst en kontur: var och är en binär anteckning. Jaccard-indexet varierar från 0 för inget avtal till 1 för fullständigt avtal. Vanligtvis skulle Cohens användas för att mäta inter-rater-avtalet för kategoriska objekt som pixlar. Statistiken kommer dock att domineras av den mycket stora klassen av icke-förkalkade pixlar, och enskilda pixelscorningar kan inte betraktas som statistiskt oberoende.

Inter – och intraobservervariabiliteten hos AAC-markörerna beräknade från radiologens konturer analyserades på de 8 bilderna med de genomsnittliga variationskoefficienterna (CV).

den prediktiva effekten av dödlighet i termer av hazard ratio per standardavvikelse förändring (HR) av de enskilda AAC scorings analyserades av Cox regression , där dödstiden var utfallsvariabeln och överlevande var rätt censurerade. Denna analys utfördes på ojusterade markörer såväl som markörer justerade med tre olika uppsättningar biologiska variabler: (a) en modell som består av ålder, rökstatus och triglyceridnivåer, (b) poängen och (c) Framingham-poäng. Vi justerade genom att kombinera de biologiska variablerna för varje uppsättning i en ny variabel genom en linjär vägning med deras vikter härledda av en Cox-regression. Denna nya variabel inkluderades sedan i en annan Cox-regressionsmodell för bildmarkören som vi ville justera. Den resulterande vikten för bildmarkören bestämmer den biologiskt justerade prognostiska effekten.

för att analysera komplementariteten hos AAC-markörerna byggdes en bakåt stegvis Deletion Cox-regressionsmodell med alla AAC-markörer. Minst signifikanta markörer raderades successivt tills endast markörer med signifikanta värden () lämnades. På detta sätt identifierades enskilda markörer som kompletterade varandra och gav Kompletterande information.

3. Resultat

data bestod av baslinjebilder tagna 1992 från 308 försökspersoner. Av dessa hade 121 patienter inga förkalkningar vid baslinjen eller uppföljningen. Av de återstående 187 försökspersonerna hade 52 dött före uppföljning på grund av cancer (), CVD () eller andra orsaker (), och 135 överlevande försökspersoner hade varierande grad av abdominal aorta förkalkning vid baslinjen eller uppföljning. En schematisk översikt över studiepopulationen ges i Figur 4, medan en översikt över de fysiska och metaboliska mätningarna ges i Tabell 1.

Figure 4

A schematic overview of the study population.

radiologen och datorbaserade AC24-poäng för de 135 förkalkade bilderna var i utmärkt överenskommelse (Kendalls , ).

på uppsättningen av 8 bilder med fyra anteckningar var det genomsnittliga Jaccard-indexet mellan radiologernas AAC-konturer (0.24–0.79) för intraobservervariationen och (0.29-0.73) för interobservervariationen, till exempel, se Figur 5. De två radiologerna hade en intraobservervariation på (0,24–0,65) respektive (0,38–0,79). CV-värdena för AAC-markeringsprecisionen på samma uppsättning av 8 bilder var mellan 12.5% and 24.9% (Table 2).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figure 5

An X-ray of a participant in the EPI followup population. (a): an annotation by a radiologist. (b): a second annotation by the same radiologist. (c): an annotation done by another radiologist.

medelvärdena och respektive standardavvikelser för var och en av AAC-markörerna finns i tabell 3. Det var en tydlig skillnad mellan medel i CVD-död och cancer-dödsgrupper jämfört med de överlevande.

tabell 4 visar att den simulerade areaprocenten och antalet förkalkningar (NCD) har den största individuella prediktiva effekten (, och , ) för CVD-dödlighet. Deras riskförhållande är mellan 2, 0 och 2, 96 respektive 1, 76 respektive 2, 44 för CVD-dödsgruppen och mellan 1, 68 och 2, 32 respektive 1, 69 respektive 2, 28 för den kombinerade CVD/cancer-dödsgruppen. Alla riskförhållanden skiljer sig avsevärt från unity () både före och efter justering för tre olika biologiska modeller. AC24S ojusterade individuella prediktiva kraft är lägre (,). Efter justering för de tre olika biologiska modellerna reduceras betydelsen av riskförhållandena för AC24 och i vissa fall avlägsnas, vilket leder till ett riskförhållande mellan 0 och 1,66 för CVD-dödsgruppen och mellan 1,29 och 1,64 för CVD/cancer-dödsgruppen.

resultaten av den kombinerade prediktiva kraften hos de sju bildmarkörerna kan ses för CVD och CVD / cancergruppen i Tabell 5. När man kombinerar markörerna i en Cox-regressionsmodell förblev endast areaprocent och NCD signifikant (,).

4. Diskussion

vi utvärderade huruvida en radiologs manuella poäng av AC24 korrelerade med en datorbaserad poäng av AC24 härledd från en radiologs manuella kontur av förkalkningarna på en digitaliserad röntgenbild. Kendalls överensstämmelsekoefficient visade att de två scoringsna var i utmärkt överenskommelse. Vidare utvärderade vi Inter-och intraobservervariation av manuella anteckningar med hjälp av Jaccard-indexet och variationskoefficienterna för AAC-markörerna, inklusive AC24. Även om Jaccard-indexet visade att variationen i de skisserade förkalkade avsättningarna var hög, variationskoefficienterna för AC24 och de andra AAC-markörerna baserade på konturerna var relativt låga. Dessa resultat visade att även om skisseringen av de enskilda plåtarna är en utmanande uppgift, gav de resulterande markörerna baserade på anteckningarna rimligt exakta mätningar.

under den 8-9 år långa studien dog 52 personer, varav 20 dog av CVD-relaterade orsaker och 27 Från cancer. Cox-regressionsmodellerna visade liknande korrelationer med CVD och CVD/cancerdödlighet för de olika markörerna. Eftersom cancer och CVD har många överlappande patogenetiska faktorer är detta ingen överraskning. Den simulerade areaprocenten och antalet förkalkade insättningar kunde individuellt förutsäga CVD och CVD/cancerdöd och innehöll ytterligare information för CVD-dödlighet även efter justeringar för ålder, triglycerider och kolesterol, och poängmodellen och Framingham-poängen. Därför förutspådde de i denna post hoc-studie CVD-dödlighet oberoende av traditionella riskfaktorer, i motsats till AC24. En anledning till detta kan vara att AC24 inte diskriminerar mellan svårighetsgrad och spridning av enskilda förkalkningar.

risken för dödsfall på grund av hjärtinfarkt (MI) kan vara relaterad till antalet aktiva plack . Under plackutveckling utvecklas mindre plack till större komplicerade lesioner som antingen brister eller blir stabila plack . Mindre lipidbelastade plack med hög omsättning har identifierats som de som är mest benägna att brista och därmed i MI . Således kan ett stort antal mindre förkalkningar indikera en högre risk för brott än få stora, stabila förkalkningar i samma område. Tekniker för att mäta olika aspekter av plack, såsom storlek, fördelning och antal, fångas delvis av den simulerade areaprocenten och antalet förkalkade avlagringar. Denna högre betoning på antalet förkalkningar, snarare än den totala kalciumbördan, kan återspegla aspekter av sårbarhet som bidrar till att förbättra CVD-dödlighetsprognosen som observerats i detta arbete.Cox-regressionskombinationsmodellen visade att när man kombinerade alla AAC-markörer i en modell och raderade markörerna som inte signifikant bidrar till den kombinerade markören, förblev endast areaprocent och antalet förkalkade avlagringar. Detta visar att dessa två AAC-markörer erbjuder kompletterande och mycket viktig information om risken för dödsfall. Komplementariteten av areaprocent och antal förkalkningar antyder att storleken och spridningen av förkalkningarna båda spelar viktiga roller vid ateroskleros.

provstorleken är en begränsning av den aktuella studien. Den relativt lilla befolkningen med endast 20 CVD-dödsfall, en begränsad representation av etnicitet och kön, och en blandning av dödsorsaker kan begränsa generaliserbarheten av våra resultat. Därför måste de presenterade resultaten valideras i större, oberoende studier. En begränsning av de föreslagna markörerna kan vara kostnaden för manuella anteckningar, men ansträngningar har gjorts för att automatisera anteckningar av förkalkade insättningar .

jämfört med markörer för CVD som erhållits med andra avbildningsmetoder, såsom carotid IMT eller CAC, är en klar fördel med att använda standardradiografer tillgången till stora, långvariga osteoporosscreeningsstudier . Till exempel användes sådana historiska data för att verifiera de utvecklade AAC-markörerna och kan förbättra förståelsen för CVD-dödsriskfaktorer. Den kliniska tillämpligheten av AAC-markörer kan ökas om samma röntgenbilder används för screening av osteoporos och CVD-riskbedömning.

medan AC24 fångar viktig information om AAC, visar resultaten att några av dessa nya morfometriska markörer av AAC kan fånga Kompletterande information. Därför kan de föreslagna radiografiska AAC-markörerna möjliggöra förbättrad screening för och övervakning av CVD-mortalitetsrisk.