abstrakt och introduktion

Abstrakt

humant papillomvirus (HPV) är nödvändigt för utveckling av livmoderhalscancer, och införlivande av molekylär testning för HPV vid screening och patienthantering har föreslagits. Tillräckliga vetenskapliga bevis finns för att rekommendera HPV-DNA-testning i triage av kvinnor med tvetydig cytologi och i uppföljning efter behandling av prekursorskador. På grund av låg klinisk specificitet och positivt prediktivt värde har HPV-DNA-testning hittills inte rekommenderats som primär screening i Europa. I allmänhet måste diagnostiska HPV-tester visa noggrannhet, Reproducerbarhet och klinisk nytta innan de kan användas i patienthantering och implementeras i screeningprogram för livmoderhalscancer. I den här artikeln ger vi en översikt över RNA – baserad HPV-diagnostik och rollen för E6/E7 mRNA-detektion som en prediktiv markör för utveckling av livmoderhalscancer. HPV E6 / E7 mRNA-testning för högrisktyper verkar korrelera bättre med svårighetsgraden av lesionen jämfört med HPV-DNA-testning och är en potentiell markör för identifiering av kvinnor som riskerar att utveckla livmoderhalscancer. Kommersiella analyser för samtidig genotypning och detektion av E6/E7 mRNA från de fem vanligaste HPV-typerna med hög risk finns nu tillgängliga och kräver ytterligare utvärdering för primär screening, triage och uppföljning efter behandling.

Inledning

livmoderhalscancer är den näst vanligaste cancerformen bland kvinnor världen över med cirka 493 000 nya fall och 274 000 dödsfall 2002. Majoriteten av fallen förekommer mellan 30 och 50 år när kvinnor är aktivt involverade i sin karriär och tar hand om sina familjer. Följaktligen är de totala levnadsåren förlorade mycket högre än för andra kvinnliga cancerformer, som har en senare ålder. Vissa typer av humant papillomvirus (HPV) har fastställts som den centrala orsaken till livmoderhalscancer. Både premaligna och maligna epitelskador i livmoderhalsen är associerade med HPV (Figur 1).

HPV är den vanligaste sexuellt överförbara infektionen bland män och kvinnor, och det har uppskattats att 70% av sexuellt aktiva kvinnor kommer att få en HPV-infektion någon gång under sin livstid. Mer än 100 olika genotyper har isolerats och minst 40 infekterar epitelfodret i det anogenitala och aerodigestiva området. Baserat på epidemiologiska studier klassificeras HPV-virus som högrisk, troligen högrisk och lågrisktyper (Tabell 1 ). Persistent infektion med en av högrisktyperna är det första steget i cancerframkallande. De allra flesta HPV-infektioner är asymptomatiska och övergående, särskilt i den unga befolkningen, och mer än 90% av nya infektioner kommer att lösa inom 2 år. Det är emellertid inte klart förstått varför HPV-infektioner löser sig hos vissa individer, men resulterar i högkvalitativ cervikal neoplasi hos andra. Flera virus-och värdfaktorer tros spela en roll i cervikal karcinogenes. Etablerade kofaktorer är rökning, långvarig oral preventivmedel, HIV-infektion och hög paritet, medan HSV-2, Chlamydia trachomatis, immunsuppression, kost och näring är sannolika kofaktorer. Över hela världen indikerar poolade data från fallkontrollstudier att HPV-DNA kan detekteras hos 99,7% av kvinnorna med histo ogiskt bekräftat skivepitelcancer och hos 13,4% av kontrollkvinnorna med normal cytologi.

HPV är små, icke-omslutna DNA-virus, cirka 55 nm i diameter, som infekterar basala celler och replikerar i kärnan i skivepitelceller. Den genomiska organisationen av vart och ett av papillomavirusen är anmärkningsvärt lika och kan delas in i tre funktionella regioner (Figur 2). Efter infektion uttrycks de tidiga HPV-generna (E6, E7, E1, E2, E4 och E5) och viralt DNA replikeras från virusets episomala form. I det övre skiktet av epitelet replikeras virusgenomet ytterligare, och de sena generna (L1 och L2) och E4 uttrycks (Figur 3). Shed-viruset kan sedan initiera nya infektioner. Låggradiga intraepiteliala lesioner stöder produktiv viral replikation. Progression till höggradiga intraepiteliala lesioner och invasiva karcinom är associerad med en ihållande högrisk HPV-infektion och integration av HPV-genomet i värdkromosomerna, förlust eller störning av E2 och efterföljande uppreglering av E6-och E7-uttryck (Figur 3). E6 och E7 är virusets onkogener och uttryck av dessa gener krävs för malign transformation. Bland annat medierar E6 och E7 nedbrytning av tumörundertryckarna p53 respektive RB och stör cellcykelreglering. E6-och E7-proteiner från lågrisktyper är mindre kompetenta att störa p53-och pRb-funktioner än E6/E7-proteiner från högrisktyper. Därför är HPV-infektioner med låg risk associerade med godartade proliferationer, såsom könsvårtor och lågkvalitativa intraepiteliala lesioner som är benägna att regressera.