WHO / Informationsnot Nitrosaminföroreningar

uppdatering av NITROSAMINFÖRORENINGAR

Bakgrund

medicin tillsynsmyndigheter blev först medvetna om förekomsten av nitrosaminföroreningar, Nnitrosodimetylamin (NDMA), i produkter som innehåller valsartan i juli 2018. Valsartan är en Angiotensin II-receptorblockerare (ARB) och tillhör en familj av analoga föreningar som vanligen kallas sartans.

ytterligare nitrosaminföroreningar detekterades därefter i andra läkemedel som tillhör sartan-familjen, inklusive: N-nitrosodietylamin (NDEA), N-nitrosodiisopropylamin (NDIPA), N-nitrosoetylisopropylamin (NEIPA) och N-nitroso-N-metyl-4-aminosmörsyra (NMBA).

På senare tid har nitrosaminföroreningar rapporterats i produkter som innehåller pioglitazon och ranitidin.1-3

vad är nitrosaminer?

nitrosaminer, eller mer korrekt N-nitrosoaminer, hänvisar till vilken molekyl som helst som innehåller nitroso-funktionell grupp. Dessa molekyler är oroande eftersom nitrosaminföroreningar är sannolika humana cancerframkallande ämnen. Även om de också finns i vissa livsmedel och dricksvattenförsörjning anses deras närvaro i läkemedel ändå vara oacceptabel.

Varför är de närvarande?

bildningen av nitrosaminer är i allmänhet endast möjlig när sekundära eller tertiära aminer reagerar medkvävesyra. Salpetersyra i sig är instabil men kan bildas in situ från nitrit (NO2) under syrabetingelser.

När det gäller sartanföreningarna innehåller de flesta en tetrazolring och bildandet av denna tetrazolringutnyttjar användningen av natriumnitrit. Tillfälligt var de använda lösningsmedlen antingen aminer eller innehöll spår av aminer, och detta gav sannolikt den observerade NDMA och NDEA. Ursprunget till NDMA-innehålli partier av ranitidin är för närvarande oklart.

under pågående undersökningar drogs emellertid också slutsatsen att möjligheten för nitrosaminföroreningsinnehåll var bredare än bara den samtidiga närvaron av nitrit och aminer i syntesen av den aktiva läkemedelsingrediensen (API).4

bevis tyder på att källor till nitrit eller aminer som oavsiktliga föroreningar av utgångsmaterial, reagens och lösningsmedel – såsom dimetylamin i det vanliga lösningsmedlet dimetylformamid (DMF) – också kan ge omständigheter där nitrosaminer kan bildas. Överföring av nitrit eller aminer från efterföljande steg kan också ge möjligheter till bildning. I synnerhet har kontaminering från externa källor identifierats som en källa till nitrosamininnehåll. I synnerhet förorening från användning av återvunna material och lösningsmedel som redan innehåller nivåer av nitrosaminer. Ett citerat exempel på detta innebär användning av återvunnen DMF, som släckes med natriumnitrit för att förstöra kvarvarande azid som en del av återhämtningsprocessen. Vidare läggs materialåtervinning och lösningsmedel ofta ut på entreprenad till tredje part som kanske inte genomför tillräckliga kontroller med hänsyn till innehållet i det material de bearbetar.Material och lösningsmedel kan korskontamineras med nitrosaminer eller med föroreningar som kan reagera nedströms för att bilda nitrosaminer, om utrustningen inte rengörs tillräckligt mellan kunderna.4b

viktigt är att dessa ytterligare mekanismer, i synnerhet korskontaminering, i varierande grad är produktspecifika och kan påverka produkter som annars inte skulle förväntas löpa risk för nitrosaminbildning. Dessa bredare farhågor har föranlett Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA)5 att begära att innehavare av godkännande för försäljning av alla färdiga läkemedel (FPP) gör riskbedömning för att fastställa risken för nitrosamininnehåll.

toxicitet

NDMA och NDEA tillhör den så kallade ”cohort of concern”, som är en grupp av mycket potenta Mutagena karcinogener som har klassificerats av WHO: s internationella byrå för cancerforskning somförmodligen humana cancerframkallande ämnen. Trots styrkan hos dessa föroreningar finns det fortfarande en mycket låg risk attnitrosaminföroreningar vid de hittade nivåerna kan orsaka cancer hos människor.

endast begränsade föroreningsspecifika toxicitetsdata finns tillgängliga för NDMA och NDEA. På grundval av denna information har de flesta större tillsynsmyndigheter antagit godtagbara intag för dessa specifika föroreningar, såsom anges i tabell 1.på grund av deras strukturella likhet anses ndipa, NEIPA och NMBA av internationella regulatoreratt uppvisa en toxikologisk profil som NDMA och NDEA.

för en nitrosaminförorening som inte ingår i Tabell 1 rekommenderas de principer som beskrivs i ICH: s M7(R1)riktlinje8 för att bestämma ett acceptabelt intag. Minst en nitrosaminanalog av valsartan visade sig vara Ames-test negativ.4

regleringsåtgärder

i Europeiska unionen (EU), efter en artikel 31 översyn av sartaner som riskerar att innehålla nitrosaminimpuriteter (de som innehåller en tetrazolring),9 tillverkare ombads att se över och göra ändringar i sina tillverkningsprocesser för att minimera nitrosaminföroreningar i den utsträckning det är praktiskt möjligt. Atransition period på två år har tillåtits att göra dessa förändringar. Under denna övergångsperiod tillämpas interimsgränser enligt Tabell 1 på produkter. Satser av produkter som överskrider dessa gränsvärden för en enskild förorening, eller satser som innehåller både NDMA och NDEA är inte tillåtna i EU.

revideringar görs av European Pharmacopoeia till läkemedelssubstansernas monografier för sartanserierna för att inkludera testning för nitrosaminer. Dessutom är den allmänna monografin för API: er (General monograph2034) under översyn och kommer även att innehålla lämpliga tester.

som ett resultat av dessa åtgärder återkallades tillfälligt flera sartanprodukter från EU-marknaden.Många har nu återvänt till marknaden; EU-råd till patienter var dock inte att stoppa sina behandlingar om de inte har rekommenderats att göra det av sin apotekare eller läkare.

På liknande sätt arbetade USFDA för att identifiera och återkalla läkemedel med nivåer över interimacceptable gränser. USFDA publicerar en lista över ARB-produkter och deras status med avseende på nitrosaminecontent.10 liksom EMA betonade USFDA att riskerna (t.ex. stroke) för att plötsligt avbryta dessa läkemedel uppväger den låga risken för att fortsätta medicinerna med dessa föroreningar.

På senare tid har nivåer av föroreningen NDMA detekterats i satser av ranitidin och nizatidineprodukter. Ranitidinläkemedel används i stor utsträckning för att minska produktionen av magsyra hos patienter medtillstånd som halsbränna och magsår. De är tillgängliga över disk och på recept.Tillsynsmyndighetens reaktioner har varierat. Vissa enskilda europeiska nationella tillsynsmyndigheter, liksomwissmedic och Health Canada, vidtog försiktighetsåtgärder för att antingen återkalla eller avbryta distributionen av allranitidinprodukter tills analys av partier visade NDMA var under acceptabla nivåer. EMAis utvärderar för närvarande tillgängliga data för att bedöma om patienter som använder ranitidin löper någon risk frånndma.11

andra myndigheter, såsom USFDA, har begärt frivillig återkallelse av produkter endast om testresultat anger nivåer av NDMA över interimsnivåerna.12 USFDA har bestämt att halterna av Ndmaobserveras i de flesta ranitidin-och nizatidinprodukter liknar nivåer som förväntas om du åt vanliga livsmedelsom grillat eller rökt kött.

många företag har initierat frivilliga återkallelser av sina ranitidinprodukter som förebyggande åtgärder.

som en allmän åtgärd har EMA begärt att Mah för alla FPP utvärderar möjligheten att nitrosaminer finns i alla produkter som innehåller kemiskt syntetiserade aktiva ingredienser.5 Även om nitrosaminer inte förväntas bildas under tillverkningen av de allra flesta läkemedel, har möjligheten till korskontaminering eller oavsiktligt införande av aminer och nitrit föranlett företagen att göra denna försiktighetsöversyn. Dessa översyner förväntas vara breda inscope och att överväga alla aspekter av tillverkningsprocessen inklusive FPP tillverkning. EMA har begärt att MAHs slutför denna recension inom 6 månader.

testmetoder

de låga nivåerna vid vilka nitrosaminföroreningar uppstår skapar utmaningar för testning. För att bistå vid testning av prover har USFDA publicerat flera testmetoder som kan övervägas när man bestämmer nitrosaminhalten i API eller FPP.

https://www.USFDA.gov/media/124025/download
https://www.USFDA.gov/media/115965/download
https://www.USFDA.gov/media/130801/download
https://www.USFDA.gov/media/131868/download

USFDA har rekommenderat användning av en LC-HRMS-metod vid testning av ranitidin på grund av metodens lägre temperaturförhållanden; högre temperaturförhållanden för vissa testmetoder kan orsaka att provet genererar NDMA.13

på samma sätt har Europarådets officiella nätverk för Läkemedelskontrolllaboratorier (Omcls) också publicerat flera metoder som kan användas vid testning av nitrosaminer och finns på denna webbadress:

https://www.edqm.eu/en/ad-hoc-projects-omcl-network

rekommendationer

för sartan, ranitidin och andra produkter, där nitrosaminhalten har identifierats positivt tillsynsmyndigheterna bör vidta åtgärder för att:

kontrollera nivåerna av nitrosamin i produkterna på deras marknader, oavsett om de använder nationella testlaboratorier eller självdeklarationer från leverantörerna själva. Lämpliga testmetoder bör användas.
begära att innehavaren av godkännandet för försäljning av dessa produkter genomför riskbedömningar för att identifiera orsakerna till nitrosaminekontaminering och införa gränser för att säkerställa kontroll av sådana föroreningar under acceptabla nivåer.
request MAHs gör ändringar för att säkerställa att de framtida nivåerna av nitrosaminer i huvudsak saknas.

som ett mellanliggande mått representerar värdena i tabell 1 den bästa tillgängliga informationen om dagligt intag. För andra nitrosaminföroreningar som inte anges i tabell 1 rekommenderas de principer som beskrivs i ich ’ ssm7(R1) guideline8 att användas för att bestämma ett acceptabelt intag.

som ett resultat av undersökningar av närvaron av nitrosaminer är det uppenbart att en fullständig övervägning av potentiell nitrosaminförorening i en FPP måste vara bredare än huruvida källor till aminer ochnitriter används samtidigt vid beredningen av API. Tillverkare av alla FPP bör bedöma sina produkter under alla omständigheter som oavsiktligt kan leda till nitrosaminhalt och vidta åtgärder för att mildra dessa risker. EU: s begäran till tillverkare,5 ger en detaljerad beskrivning av de faktorer sombör beaktas.

i de fall där nivån av en enda nitrosaminförorening observeras under de tillfälliga acceptabla gränserna anses sådana produkter i allmänhet vara säkra och kan förbli på marknaden.

i de fall där nivåerna av nitrosaminer överskrider acceptabla gränser,eller mer än ett nitrosamin observeras, bör sådana produkter i allmänhet inte tillåtas på marknaden. När man överväger denna åtgärd måste dock varje nationell myndighet också balansera påverkan på patienten om produkten inte längre är tillgänglig.Detta innebär att man bestämmer tillgången på alternativa varumärken eller behandlingar på sin egen marknad och den kliniska effekten av att stoppa eller byta till en annan behandling.

i alla fall hittills rekommenderas patienter att inte avbryta behandlingen om inte på råd från en sjukvårdspersonal.

WHO kommer att fortsätta att övervaka frågan om nitrosaminförorening och tillhandahålla uppdateringar efter behov.Uppmärksamhet bör också ägnas åt USFDA: s och EMA: s webbplatser, där ny information som resulterar från de pågående undersökningarna kommer att offentliggöras.

1 – https://www.ema.europa.eu/documents/press-release/update-nitrosamine-impurities-ema-continues-work-preventimpurities – medicines_en.pdf
2 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma
3 – https://www.USFDA.gov/news-events/press-announcements/statement-alerting-patients-and-health-careprofessionals- ndma-found-samples-ranitidine
4 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/sartans-article-31-referral-chmp-assessment-report_en.pdf
4b – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-information-nitrosaminesmarketing- authorisation-holders_en.pdf
5 – https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advises-companies-steps-take-avoid-nitrosamines-human-medicines
6 – February 2019, EMA/44960/2019: Sartan medicines: companies to review manufacturing processes to avoidpresence of nitrosamine impurities.
9 – 20 August 2019 EMA/351053/2019 rev 1: Temporary interim limits for NMBA, DIPNA and EIPNA impurities insartan blood pressure medicines.
8 – https://database.ich.org/sites/default/files/M7_R1_Guideline.pdf
9 – https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/valsartan-article-31-referral-sartan-medicines-companiesreview- manufacturing-processes-avoid_en.pdf
10 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDAs-assessment-currently-marketed-arb-drugproducts
11 – https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/ranitidine-containing-medicinal-products
12 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/laboratory-tests-ranitidine.
13 – https://www.USFDA.gov/drugs/drug-safety-and-availability/USFDA-updates-and-press-announcements-ndmazantac- ranitidine

WHO Global Surveillance and Monitoring System
for Substandard and Falsified Medical Products
For further information, please visit: http://www.who.int/medicines/regulation/ssffc/en/