klinisk farmakologi

verkningsmekanism

den exakta mekanismen(erna) av vilken levetiracetam utövar sin antiepileptiska effekt är okänd. Denantiepileptiska aktiviteten hos levetiracetam utvärderades i ett antal djurmodeller av epileptiska anfall. Levetiracetam inhiberade inte enstaka anfallinducerad genom maximal stimulering med elektrisk ström eller olika kemokonvulsiva medel och visade endast minimal aktivitet vid submaximal stimulering ochin tröskeltester. Skydd observerades emellertid mot sekundärtgeneraliserad aktivitet från fokala anfall inducerade av pilokarpin och kainicacid, två kemokonvulsiva medel som inducerar anfall som efterliknar vissa egenskaper hosmänskliga komplexa partiella anfall med sekundär generalisering. Levetiracetamuppvisade också hämmande egenskaper i tändningsmodellen hos råttor, en annanmodell av humana komplexa partiella anfall, både under tändningsutveckling ochi det fullständigt tända tillståndet. Det prediktiva värdet av dessa djurmodeller förspecifika typer av mänsklig epilepsi är osäker.

in vitro och in vivo inspelningar av epileptiform aktivitet från hippocampus har visat att levetiracetam hämmar sprängning utan att påverkanormal neuronal excitabilitet, vilket tyder på att levetiracetam selektivtförhindra hypersynkronisering av epileptiform sprängning och förökning av anfallsaktivitet.

Levetiracetam vid koncentrationerav upp till 10 kg visade inte bindningsaffinitet för en mängd kända receptorer, såsom de som är associerade med bensodiazepiner, GABA(gamma-Aminosmörsyra), glycin, NMDA (N-metyl-D-aspartat), återupptagningsställen och andra budbärarsystem. Vidare har in vitro-studier misslyckats för att hitta en effekt av levetiracetam på neuronspänningsstyrda natrium-eller T-typkalciumströmmar och levetiracetam verkar inte direkt underlätta gabaergisk neurotransmission. In vitro-studier har dock visat detlevetiracetam motsätter sig aktiviteten hos negativa modulatorer av GABA – ochglycin-gated strömmar och hämmar delvis kalciumströmmar av N-typ ineuronala celler.

ett mättningsbart och stereoselectiveneuronalt bindningsställe i råtthjärnvävnad har beskrivits för levetiracetam.Experimentella data indikerar att detta bindningsställe är det synaptiska vesikelproteinet SV2A, som tros vara involverat i reglering av vesikelexocytos.Även om den molekylära betydelsen av levetiracetam-bindning till synaptikvesikelprotein SV2A inte förstås, visade levetiracetam och relaterade analogervisade en rangordning av affinitet för SV2A som korrelerade med styrkan hos deras antiseizuraktivitet hos audiogena anfallsbenägna möss. Dessa upptäckterföreslår att interaktionen mellan levetiracetam och SV2A-proteinet kan bidratill läkemedlets antiepileptiska verkningsmekanism.

farmakodynamik

effekter på QTc-intervall

effekterna av KEPPRA XR på QTc-förlängning förväntas vara desamma som för Keppra med omedelbar frisättning. Effekten av omedelbar frisättningkeppra på QTc-förlängning utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, positivt kontrollerad (moxifloxacin 400 mg) och placebokontrollerad crossoverstudie av KEPPRA (1000 mg eller 5000 mg) hos 52 friska försökspersoner. Den övre gränsen för 90% konfidensintervall för den största placebojusterade, baslinjekorrigerade QTc var under 10 millisekunder. Därför fanns det ingenbevis på signifikant QTc-förlängning i denna studie.

farmakokinetik

översikt

biotillgängligheten för Keppra XR-tabletter liknar KEPPRA-tabletterna med omedelbar frisättning. Farmakokinetiken (AUC och Cmax)visade sig vara dosproportionell efter engångsdos på 1000 mg,2000 mg och 3000 mg levetiracetam med förlängd frisättning. Halveringstiden i Plasma för levetiracetam med förlängd frisättning är cirka 7 timmar.

Levetiracetam absorberas nästan fullständigt efter oral administrering. Farmakokinetiken för levetiracetam är linjär ochtidsinvariant, med låg intra – och interindividuell variation. Levetiracetam ärinte signifikant proteinbundet (< 10% bundet) och dess distributionsvolym ligger nära volymen intracellulärt och extracellulärt vatten. Sextiosexprocent (66%) av dosen utsöndras renalt oförändrad. Huvudmetaboliskavägen för levetiracetam (24% av dosen) är en enzymatisk hydrolys av theacetamidgruppen. Det är inte levercytokrom P450 beroende. Metaboliternahar ingen känd farmakologisk aktivitet och utsöndras via njurarna. Plasmahalveringstiden för levetiracetam i studierna är cirka 6-8 timmar. Denhalveringstiden ökar hos äldre (främst på grund av nedsatt njurarclearance) och hos personer med nedsatt njurfunktion.

Absorption och Distribution

maximal plasmakoncentration med förlängd frisättning levetiracetam inträffar inom cirka 4 timmar. Tiden till maximala plasmakoncentrationer är cirka 3 timmar längre med levetiracetam med förlängd frisättning än med tabletter med omedelbar frisättning.

Engångsadministrering av två 500 mg förlängda releaselevetiracetam tabletter en gång dagligen gav jämförbara maximala plasmakoncentrationer och areal under plasmakoncentrationen kontra tiden liksom administreringen av en 500 mg tablett med omedelbar frisättning två gånger dagligen i fasta tillstånd. Efter intag av levetiracetam-tabletter med upprepad dosering med förlängd frisättning var exponeringsgraden (AUC0-24) jämförbar med exponeringsgraden efter intag av tabletter med omedelbar frisättning av multipledos. Cmax och Cmin var lägre med 17% och 26% efter intag av levetiracetam-tabletter med upprepad dosering med förlängd frisättning i jämförelse med intag av tabletter med upprepad dosering med omedelbar frisättning. Intag av en hög fetthalt, hög kalori frukost före administrering av förlängd frisättning levetiracetamtabletter resulterade i en högre toppkoncentration, och längre mediantid topeak. Mediantiden till topp (Tmax) var 2 timmar längre i fed-tillståndet.

två 750 mg levetiracetam-tabletter med förlängd frisättning varbioekvivalent med en enda administrering av tre 500 mg extended-releaselevetiracetam-tabletter.

Metabolism

Levetiracetam metaboliseras inte i stor utsträckning hos människa.Den huvudsakliga metaboliska vägen är den enzymatiska hydrolysen av acetamidgruppen, som producerar karboxylsyrametaboliten, ucb L057 (24% av dosen) och är inte beroende av några levercytokrom P450 isoenzymer. Huvudmetaboliten ärinaktiv i djurbeslag modeller. Två mindre metaboliter identifierades som produkten av hydroxylering av 2-oxo-pyrrolidinringen (2% av dosen) och öppnande av 2-oxo-pyrrolidinringen i position 5 (1% av dosen). Det finns ingenantiomer interkonversion av levetiracetam eller dess huvudmetabolit.

Elimination

levetiracetam plasmahalveringstiden hos vuxna är 7 1 timme och påverkas inte av antingen dos eller upprepad administrering. Levetiracetamelimineras från den systemiska cirkulationen genom renal utsöndring som oförändradläkemedel vilket motsvarar 66% av administrerad dos. Det totala kroppsclearance är 0, 96 mL/min/kg och njurclearance är 0, 6 mL/min/kg. Mekanismen förutsöndring är glomerulär filtrering med efterföljande partiell tubulärreabsorption. Metaboliten ucb L057 utsöndras genom glomerulär filtrering ochaktiv tubulär sekretion med en renal clearance av 4 mL/min/kg. Levetiracetameliminering är korrelerad med kreatininclearance. Levetiracetam clearance ärminskad hos patienter med nedsatt njurfunktion .

specifika populationer

äldre

det finns otillräckliga farmakokinetiska data för att specifikt behandla användningen av levetiracetam med förlängd frisättning hos äldre.farmakokinetiken för levetiracetam med omedelbar frisättning utvärderades hos 16 äldre personer (61-88 år) med kreatininclearanceranging från 30 till 74 mL/min. Efter oral administrering av två gånger dagligendosering i 10 dagar minskade Total kroppsclearance med 38% och halveringstiden var 2,5 timmar längre hos äldre jämfört med friska vuxna. Detta är mest troligtpå grund av minskningen av njurfunktionen hos dessa ämnen.

pediatriska patienter

en öppen, multicenter, parallellgrupp, tvåarmsstudiegenomfördes för att utvärdera farmakokinetiken för KEPPRA XR hos barnpatienter (13 till 16 år) och hos vuxna (18 till 55 år) med epilepsi.Keppra XR orala tabletter (1000 mg till 3000 mg) administrerades en gång dagligen med minst 4 dagar och högst 7 dagars behandling till 12 pediatriska patienteroch 13 vuxna i studien. Dosnormaliserade exponeringsparametrar vid steady state, Cmax och AUC, var jämförbara mellan barn och vuxna patienter.

graviditet

Keppra XR-nivåer kan minska under graviditeten.

kön

Cmax för förlängd frisättning levetiracetam var 21-30% högre och AUC var 8-18% högre hos kvinnor (N=12) jämfört med män (N=12). Clearanser justerade för kroppsvikt var dock jämförbara.

Race

formella farmakokinetiska studier av effekterna av racehar inte utförts med förlängd frisättning eller omedelbar releaselevetiracetam. Korsstudiejämförelser med kaukasier (N=12) och asiater(N=12) visar emellertid att farmakokinetiken för levetiracetam med omedelbar frisättning var jämförbar mellan de två raserna. Eftersom levetiracetam huvudsakligen utsöndras och det inte finns några viktiga rasskillnader i kreatininclearance, förväntas inte farmakokinetiska skillnader på grund av ras.

nedsatt njurfunktion

effekten av KEPPRA XR på patienter med nedsatt njurfunktion bedömdes inte i den kontrollerade studien. Det förväntas emellertid att de patienter som behandlats med effecton KEPPRA XR skulle likna de som ses i kontrollerade studier av Keppra-tabletter med omedelbar frisättning. Hos patienter med dialyssjukdom i slutstadiet rekommenderas att Keppra med omedelbar frisättning används i stället för KEPPRA XR.

dispositionen av levetiracetam med omedelbar frisättning studerades hos vuxna försökspersoner med varierande grad av njurfunktion. Total bodyclearance av levetiracetam reduceras hos patienter med nedsatt njurfunktion med 40% i den milda gruppen (CLcr = 50-80 mL/min), 50% i den måttliga gruppen (CLcr= 30-50 mL/min) och 60% i gruppen med svårt nedsatt njurfunktion (CLcr < 30 ml/min). Clearance av levetiracetam är korrelerat med kreatininclearance.

hos anuriska patienter (end stage renal disease) minskade totalkroppsclearance 70% jämfört med normala patienter (CLcr > 80 ml/min).Cirka 50% av poolen av levetiracetam i kroppen avlägsnas under enstandard 4-timmars hemodialysprocedur .

nedsatt leverfunktion

hos patienter med lätt (Child-Pugh A) till måttligt(Child-Pugh B) nedsatt leverfunktion var farmakokinetiken för levetiracetam oförändrad. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C) var totalkroppsclearance 50% jämfört med normala patienter, men minskad renal clearance stod för större delen av minskningen. Ingen dosjustering behövs för patientermed nedsatt leverfunktion.

läkemedelsinteraktioner

in vitro-data om metaboliska interaktioner indikerar att det är osannolikt att levetiracetam producerar eller utsätts för farmakokinetiska interaktioner. Levetiracetam och dess huvudmetabolit, vid koncentrationer väl över Cmax-nivåer som uppnås inom det terapeutiska dosintervallet, är inte heller hämmare av substrat med hög affinitet för humana levercytokrom P450isoformer, epoxidhydrolas eller udpglukuronideringsenzymer. Dessutom påverkar levetiracetam inte in vitro glukuronidering av valproinsyra.

potentiella farmakokinetiska interaktioner med eller medlevetiracetam utvärderades i kliniska farmakokinetiska studier (fenytoin,valproat, warfarin, digoxin, p-piller, probenecid) och genomfarmakokinetisk screening med Keppra-tabletter med omedelbar frisättning i placebokontrollerade kliniska studier på epilepsipatienter. Potentialen för läkemedelsinteraktioner för KEPPRA XR förväntas vara i stort sett densamma som med Keppra-tabletter med omedelbar frisättning.

fenytoin

Keppra-tabletter med omedelbar frisättning (3000 mg dagligen) hade ingen effekt på fenytoins farmakokinetiska disposition hos patienter med refraktär epilepsi. Farmakokinetiken för levetiracetam påverkades inte avfenytoin.

valproat

Keppra-tabletter med omedelbar frisättning (1500 mg två gånger dagligen)förändrade inte farmakokinetiken för valproat hos friska frivilliga.Valproat 500 mg två gånger dagligen förändrade inte hastigheten eller omfattningen av levetiracetamabsorptionen eller dess plasmaclearance eller urinutsöndring. Det fanns inte heller någon effekt på exponering för och utsöndring av den primära metaboliten, ucb L057.

andra antiepileptika

potentiella läkemedelsinteraktioner mellan tabletter med omedelbar frisättning av Keppra och andra AED (karbamazepin, gabapentin,lamotrigin, fenobarbital, fenytoin, primidon och valproat) utvärderades också genom att utvärdera serumkoncentrationerna av levetiracetam och dessa AED underplacebokontrollerade kliniska studier. Dessa data tyder på att levetiracetam inte påverkar plasmakoncentrationen av andra AED och att dessa AED inte påverkar farmakokinetiken för levetiracetam.

orala preventivmedel

Keppra-tabletter med omedelbar frisättning (500 mg två gånger dagligen) påverkade inte farmakokinetiken för ett oralt preventivmedel innehållande 0,03 mgetinylestradiol och 0,15 mg levonorgestrel, eller av luteiniserande hormon och progesteronnivåer, vilket indikerar att nedsatt preventiv effekt ärosannolikt. Samtidig administrering av detta orala preventivmedel påverkade intefarmakokinetiken för levetiracetam.

Digoxin

Keppra-tabletter med omedelbar frisättning (1000 mg två gånger dagligen)påverkade inte farmakokinetiken och farmakodynamiken (EKG) för digoxingiven som en 0, 25 mg dos varje dag. Samtidig administrering av digoxin påverkade inte farmakokinetiken för levetiracetam.

Warfarin

Keppra-tabletter med omedelbar frisättning (1000 mg två gånger dagligen)påverkade inte farmakokinetiken för R-och s-warfarin. Protrombintiden påverkades inte av levetiracetam. Samtidig administrering av warfarin påverkade inte farmakokinetiken för levetiracetam.

Probenecid

Probenecid, ett renalt tubulärt sekretionsblockerande medel,administrerat i en dos av 500 mg fyra gånger om dagen, förändrade intefarmakokinetik av levetiracetam 1000 mg två gånger dagligen. Css max avmetaboliten, ucb L057, fördubblades ungefär i närvaro av probenecid medan fraktionen av läkemedel utsöndras oförändrad i urinen förblev densamma. Renal clearance av ucb L057 i närvaro av probenecid minskade60%, troligen relaterad till konkurrenskraftig hämning av tubulär utsöndring av ucbL057. Effekten av Keppra-tabletter med omedelbar frisättning på probenecid studerades inte.

kliniska studier

effekten av KEPPRA XR som tilläggsbehandling vid partiella anfall hos vuxna fastställdes i en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie på patienter som hadefraktiva partiella anfall med eller utan sekundär generalisering.Detta stöddes av demonstration av effekten av keppratabletter med omedelbar frisättning (se nedan) vid partiella anfall i tre multicenter, randomiserade,dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier på vuxna, samt en demonstration av jämförbar biotillgänglighet mellan XR och formuleringar med omedelbar frisättning hos vuxna. Effekten av tilläggsbehandling med KEPPRA XRas vid partiella anfall hos barn, 12 år eller äldre, baserades på en enda farmakokinetisk studie som visade jämförbar farmakokinetik för KEPPRA XR hos vuxna och ungdomar . Alla studier beskrivs nedan.

KEPPRA XR hos vuxna

effekten av KEPPRA XR som tilläggsbehandling(tillägg till andra antiepileptika) fastställdes i en multicenter,randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk studie i 7 länderhos patienter som hade eldfasta partiella anfall med eller utan sekundärgeneralisering (studie 1).

studie 1

patienter som ingick i studie 1 hade minst åtta partiella anfall med eller utan sekundär generalisering under 8-veckors baslinjeperiod och minst två partiella anfall under varje 4-veckors intervall av baseline-perioden. Patienterna tog en stabil dosregim på minst enaed och kunde ta högst tre AED. Efter en prospektiv baselineperiod på 8 veckor randomiserades 158 patienter till placebo (N=79) eller 1000 mg(två 500 mg tabletter) KEPPRA XR (N=79), givet en gång dagligen under en 12-veckorbehandlingsperiod.

det primära effektmåttet i studie 1 var den procentuella minskningen jämfört med placebo i genomsnittlig veckofrekvens av partiella anfall. Den genomsnittliga procentuella minskningen av den partiella anfallsfrekvensen per vecka från baseline under behandlingsperioden var 46, 1% i KEPPRA XR 1000 mg behandlingsgrupp (N=74) och 33, 4% i placebogruppen (N=78). Den uppskattade procentuella minskningen jämfört med placebo av frekvensen partiella anfall per vecka under behandlingsperioden var 14,4% (statistiskt signifikant).

förhållandet mellan effekten av sammadaglig dos av KEPPRA XR och Keppra med omedelbar frisättning har inte studerats ochär okänt.

Keppra med omedelbar frisättning hos vuxna

effekten av Keppra med omedelbar frisättning asadjunktiv terapi (tillsatt till andra antiepileptika) hos vuxna fastställdes i tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska studier på patienter som hade eldfasta partiella anfall med orutan sekundär generalisering (studier 2, 3 och 4). Tablettformuleringenanvändes i alla tre studierna. I dessa studier randomiserades 904 patienter till placebo, KEPPRA 1000 mg, KEPPRA 2000 mg eller KEPPRA 3000 mg/dag. Patienter som ingick i studie 2 eller studie 3 hade eldfasta partiella anfall i minst två år och hade tagit två eller flera AED. Patienter som ingick i studie 4hade refraktära partiella anfall i minst 1 år och hade tagit oneAED. Vid tidpunkten för studien tog patienterna en stabil dosregim med minst en AED och kunde ta högst två AED. Under baselineperioden måste patienterna ha upplevt minst två partiella anfall under varje 4-veckorsperiod.

studie 2

studie 2 var en dubbelblind, placebokontrollerad parallellgruppsstudie som genomfördes på 41 ställen i USA och jämförde Keppra med omedelbar frisättning 1000 mg/dag (N=97), Keppra med omedelbar frisättning 3000 mg/dag (N=101) och placebo (N=95), givet i lika uppdelade doser två gånger dagligen. Efter en prospektiv baslinjeperiod på 12 veckor randomiserades patienter i studie 2 till en av de tre behandlingsgrupperna som beskrivs ovan. Behandlingsperioden på 18 veckor bestod av en titreringsperiod på 6 veckor, följt av en utvärderingsperiod på 12 veckor med fast dos, under vilken samtidig behandling med AED hölls konstant. Det primära effektmåttet i studie 2 var en jämförelse mellan grupperna av den procentuella minskningen av veckovis partiell anfallsfrekvens jämfört med placebo under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering + utvärderingsperiod). Sekundära resultatvariabler inkluderade svarsfrekvensen(incidens av patienter med 50% reduktion från baslinjen i partiell anfallsfrekvens). Resultaten från studie 2 visas i Tabell 6.

tabell 6: minskning av medelvärdet jämfört med Placebo i Veckofrekvens av partiella anfall i studie 2

andelen patienter(y-axeln) som uppnådde 50% reduktion av den veckovisa partialonset-anfallsfrekvensen under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering+ utvärderingsperiod) inom de tre behandlingsgrupperna (x-axeln) i studie 2 presenteras i Figur 1.

Figur 1: Svarsfrekvens (50% reduktion av 50% från baslinjen) i studie 2

studie 3

den första perioden av studien(Period a) var designad för att analyseras som en Parallellgruppstudie. Efter aprospektiv baslinjeperiod på upp till 12 veckor randomiserades patienter i studie 3 till en av de tre behandlingsgrupperna som beskrivs ovan. Behandlingsperioden på 16 veckor bestod av titreringsperioden på 4 veckor följt av en utvärderingsperiod på 12 veckor med fast dos, under vilken samtidig behandling med AED hölls konstant. Det primära effektmåttet i studie 3 var en jämförelse mellan den procentuella minskningen av veckovis partiell anfallsfrekvens i förhållande till placebo under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering +utvärderingsperiod). Sekundära resultatvariabler inkluderade svarsfrekvensen(incidens av patienter med 50% reduktion från baslinjen i partiell startfrekvens). Resultaten av analysen av Period A visas ibord 7.

tabell 7: minskning av Meanover Placebo i veckovis frekvens av partiella anfall i studie 3: Period a

andelen patienter (y-axeln) som uppnådde 50% minskning från baslinjen i veckovis partialonset anfallsfrekvens under hela randomiserad behandlingsperiod (titrering+ utvärderingsperiod) inom de tre behandlingsgrupperna (x-axeln) i studie 3 presenteras i Figur 2.

Figur 2: svarsfrekvens (50% reduktion från utgångsvärdet för 50%) i studie 3: Period a

jämförelsen avomedelbar frisättning KEPPRA 2000 mg/dag till omedelbar frisättning KEPPRA 1000 mg/dagför svarsfrekvensen i studie 3 var statistiskt signifikant (p=0,02). Analysof studien som en cross-over studie gav liknande resultat.

studie 4

studie 4 var en dubbelblind,placebokontrollerad parallellgruppsstudie utförd vid 47 centra i Europecomparing Keppra med omedelbar frisättning 3000 mg/dag (N=180) och placebo (n=104) inpatienter med eldfasta partiella anfall, med eller utan sekundärgeneralisering, som endast fick en samtidig AED. Studieläkemedlet gavs i tvådelade doser. Efter en prospektiv baslinjeperiod på 12 veckor randomiserades patienter istudie 4 till en av två behandlingsgrupper som beskrivits ovan. Behandlingsperioden på 16 veckor bestod av en titreringsperiod på 4 veckor, följt av en utvärderingsperiod på 12 veckor med fast dos, under vilken samtidig AED-dos hölls konstant. Det primära effektmåttet i studie 4 var en jämförelse mellan grupper av den procentuella minskningen av veckovis anfallsfrekvens relaterad till placebo under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering + utvärderingsperiod). Sekundära resultatvariabler inkluderade svarsfrekvensen(incidens av patienter med 50% reduktion från baslinjen i partiell anfallsfrekvens). Tabell 8 visar resultaten från studie 4.

Table 8: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures In Study 4

	Placebo (N=104)	Immediate-release KEPPRA 3000 mg/day (N=180)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	23.0%*
* statistiskt signifikantversus placebo

procentandelen patienter(y-axeln) som uppnådde 50% reduktion av 50% från baslinjen i veckovis partiell startfrekvens under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering +utvärderingsperiod) inom de två behandlingsgrupperna (x-axeln) i studie 4 presenteras i Figur 3.

Figur 3: 50% reduktion från baslinjen) i studie 4

Keppra med omedelbar frisättning hos barn 4 år till 16 år

användningen av Keppra XR i pediatriska patienter 12 år och äldre stöds av studie 5, som genomfördes med Keppra med omedelbar frisättning. KEPPRA XR är inte indicerat ibarn under 12 år.

studie 5

effektiviteten avomedelbar frisättning KEPPRA som tilläggsbehandling hos barn etablerades i en multicenter, randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie, utförd på 60 platser i Nordamerika, hos barn 4 till 16 årmed partiella anfall okontrollerade av standard antiepileptika (studie 5).Kvalificerade patienter på en stabil dos av 1-2 aed, som fortfarande upplevde minst 4 partiella anfall under de 4 veckorna före screening, liksom minst 4 partiella anfall i var och en av de två 4-veckors baslinjeperioderna, randomiserades för att få antingen Keppra med omedelbar frisättning eller placebo. Den inskrivna befolkningen inkluderade 198 patienter (KEPPRA N=101; placebo N=97) med refraktärpartiella anfall, med eller utan sekundärt generalisering. Studie 5 bestod av en 8-veckors baslinjeperiod och 4-veckors titreringsperiod följt av en 10-veckors utvärderingsperiod. Dosering initierades i en dos av 20 mg/kg/dag itvå uppdelade doser. Under behandlingsperioden justerades keppradoserna med omedelbar frisättning i steg om 20 mg/kg/dag, med 2 veckors intervall tillmåldos på 60 mg/kg / dag. Det primära effektmåttet i studie 5var en jämförelse mellan grupper av procentuell minskning av veckovis partialseizure-frekvens i förhållande till placebo under hela 14-veckors randomiserad behandlingsperiod (titrering + utvärderingsperiod). Sekundära resultatvariablerinkluderade svarsfrekvensen(incidens av patienter med 50% reduktion från baslinjen i partiell anfallsfrekvens per vecka). Tabell 9 visarresultaten av denna studie.

tabell 9: Reduction In MeanOver Placebo In Weekly Frequency Of Partial Onset Seizures in Study 5

	Placebo (N=97)	Immediate- release KEPPRA (N=101)
Percent reduction in partial seizure frequency over placebo	–	26.8%*
*statistiskt signifikantversus placebo

andelen patienter(y-axeln) som uppnådde 50% minskning av veckovis partiell anfallsfrekvens under hela den randomiserade behandlingsperioden (titrering + utvärderingsperiod) inom de två behandlingsgrupperna (x-axeln) i studie 5 presenteras ifigur 4.