introduktion

neuroendokrina tumörer (NETs) är långsamt växande heterogena neoplasmer, som i allmänhet ses med en gynnsam prognos. Denna grupp av heterogena neoplasmer definieras som antingen icke-fungerande tumörer ofta förknippas med levermetastaser vid tidpunkten för diagnos, eller fungerande tumörer som utsöndrar peptidhormoner. Dessa hormoner kan orsaka karakteristiska mönster av symtom, som rodnad, diarre och hjärtklappning. NETs är jämförelsevis ovanliga, med ett incidensintervall från 2,5 till 5,3 per 100 000 (1). Primärt uppstår nät från gastro-entero-pankreatisk neuroendokrin kanal. Gastro-entero-pankreatiska neuroendokrina tumörer (GEP-Net) kan vara antingen karcinoidtumörer, som uppstår från de endokrina cellerna i mag-tarmkanalen, eller pankreatiska neuroendokrina tumörer (2).under 2010 erkände Världshälsoorganisationen (WHO) och Tumörnodmetastaser (TNM) staging system av European Neuroendocrine Tumor society (Enets) och American Joint Committee on Cancer (AJCC) ett nytt klassificeringssystem som identifierade tre klasser av tumörer (G1, G2, G3) enligt definitionen av proliferativt index (bedömt av mitotiskt index och/eller Ki 67). Medan majoriteten av NETs är erkända som väl differentierade tumörer (G1, G2), hör neuroendokrina karcinom till G3-kategorin (3).

efter lymfkörtlarna är levern den dominerande platsen för Nets metastaser. Synkrona levermetastaser förekommer hos 75-80% av patienterna, vilket är en viktig negativ prognostisk faktor. När det är möjligt förbättrar aggressiv kirurgisk hantering av både den primära tumören och levermetastaserna den totala överlevnadsgraden i stor utsträckning (4-6). Primära hepatiska neuroendokrina tumörer är extremt sällsynta och diagnostiseras genom uteslutning av andra primära tumörer. Som med metastaser är den huvudsakliga behandlingen av primära levernät kirurgisk resektion (7,8).

För närvarande finns det många terapeutiska alternativ för metastatiska nät. Detta inkluderar kirurgi (t. ex. kemoterapi, bioterapi med somatostatinanaloger och interferon, termiska ablativa tekniker (t.ex. radiofrekvensablation (RFA), mikrovågsablation, kryoterapi) och embolisering med transkateterembolisering, kemoembolisering eller radioembolisering.

RFA är ett palliativt alternativ som syftar till att debulking och kontrollera hormonella symtom. Följaktligen föreslogs laparoskopisk RFA när andra behandlingsmetoder inklusive kemoterapi, somatostatinanaloger, kemoembolisering och resektion misslyckades. Akyildiz et al. rapporterade en av de största potentiella erfarenheterna med radiofrekvensablation av neuroendokrina levermetastaser. Akyildiz rekommenderade urvalskriterier för denna studie inkluderar maximal tumörstorlek på 10 cm, maximalt antal tumörer på femton och mindre än 20% leverinvolvering. Symptomlindring uppnåddes hos 97% av alla patienter som behandlades med laparoskopisk RFA (9). Dessutom visade Berber et Siperstein att det inte fanns någon signifikant ökning av sjukligheten med upprepade ablationsfall. Detta stöder konceptet att laparoskopisk RFA kan utföras på ett upprepat sätt vid återfall (10).

förutom histopatologisk analys och klinisk bedömning spelar biokemisk profil en viktig roll i nets-diagnosen. Serum 5-hydroxiindolemjölksyra (5-HIAA) en produkt av serotoninnedbrytning kan mätas i ett urinprov erhållet under 24 timmar, det är mycket specifikt för Net. Emellertid kräver 5-HIAA-nivåer okänslighet mätning av andra cirkulerande peptidhormoner såsom Kromogranin A, Kromogranin A är 100% specifik och mycket känslig markör för Net (11-13). Å andra sidan karakteriseras specifika tumörer med specifika hormoner såsom pankreatisk insulinom, vilket är förknippat med förhöjda nivåer av Insulin och c-peptid; detta gäller också vid gastrinom och Gastrin. Andra markörer är gemensamma för alla nät, såsom synaptofysin, neuronspecifikt enolas (NSE) och kalcitonin (4,14,15).

Bildtekniker har en betydande roll vid diagnos och hantering av patienter med levermetastaser, detta inkluderar somatostatinreceptorscintigrafi, CT-skanning och MR-avbildning. Dessa tekniker hjälper till att upptäcka närvaron av levermetastaser som uppskattar massegenskaperna, fördelningen och platsen till större kärl. Tyvärr misslyckades alla dessa tekniker med att identifiera underdimensionerade levermetastaser (dvs tumörer <0,5 cm i diameter).

denna diskussion fokuserar på kirurgiska behandlingar av Nets levermetastaser och undersöker alla former av kirurgisk resektion samt levertransplantation.

öppen kirurgisk resektion

i allmänhet NETs patienter med levermetastaser närvarande på ett av två sätt: (i) betydande leversjukdom med karcinoidsyndrom i behov av debulking eller (II) begränsad sjukdom potentiellt härdbar med aggressiv botande resektion. Många studier har bekräftat fullständig leverresektion för levermetastaser har signifikant förbättrat långsiktig överlevnad jämfört med andra konservativa behandlingar (5,6,16-18).

aggressiv kirurgisk resektion ökar den 5-åriga överlevnaden av NETs med ensam levermetastas till 100%. Där spridna metastatiska nät lider av en 51% 5-års överlevnad efter kirurgisk resektion (19). Flera faktorer inklusive primär tumörplats, histologisk kvalitet och andra metastatiska platser än lever spelar en viktig roll i den totala överlevnaden (20,21). Det kirurgiska tillvägagångssättet som används beror på fördelningen av metastaser. Vid unilobar metastas kan resektion av den primära tumören och levermetastasen slutföras synkront, medan bilobarmetastas ofta kräver ofullständig resektion av vänster lob och ligering av höger portven, följt av resektion av höger lob i en tvåstegsmetod (22).

resektion av den primära tumören och de intilliggande mesenteriska lymfkörtlarna ger signifikanta ökningar i överlevnadshastigheten. Principen oro över aggressiv kirurgi är patientsäkerhet, hepatektomi i samband med bukresektioner kan associeras med signifikant sjuklighet och dödlighet, särskilt synkron pankreatektomi (23). Förbättrad överlevnad har rapporterats av Hill et al. när leverresektion är kopplad till resektion av bukspottkörtelnät. Men denna studie har kritiserats för betydande urvalsförskjutning (24).

signifikanta minskningar av biomarkörer är associerade med symtomlindring och sjukdomsbekämpning. I fall av flera icke-resekterbara levermetastaser förespråkar dock ingen klinisk prövning kirurgi över andra metoder. Dessutom rapporterades sjukdomsåterfall efter levermetastasresektion (25).

operativ hantering med SSAs är indicerat för att undvika intra-och postoperativ karcinoidkris. Detta är särskilt kritiskt när det gäller metastatiska fungerande tumörer som ofta kännetecknas av karcinoidsyndrom (26).

profylaktisk kolecystektomi vid undersökning av buken indikeras hos NETs-patienter med levermetastaser. Denna strategi är indicerad för att undvika gallstenar associerade med somatostatin långvarig behandling och förhindra gallblåsanekros på grund av leverartärembolisering för levermetastaser (27).

minimalt invasiv laparoskopisk kirurgi

fetma och fettlever anses ofta vara stora hinder i metastatisk levernät kirurgisk resektion. Metastatiska lesioner är ofta många och extremt vaskulära, mer än 90% av Levermetastatiska lesioner levereras av leverartären, vilket gör resektion mer tekniskt utmanande. Detta kan förklara trenden mot mindre invasiva tillvägagångssätt för metastatiska levernät tumörer såsom arteriell embolisering (28,29).

laparoskopisk leverresektion har blivit det föredragna kirurgiska tillvägagångssättet för många kirurger på grund av kortare operativ tid, minskad blodförlust och mindre blodtransfusion, dessutom var den totala sjukhusvistelsen också drastiskt reducerad, vilket visade en tidigare förbättring och återupptagande av fysiologiska funktioner (30-32). Detta är mest anmärkningsvärt hos överviktiga patienter. För det andra har laparoskopisk hepatektomi visat sig vara onkologiskt ljud med ekvivalens med öppen kirurgi (32).

vid laparoskopisk leverresektion bör kirurgerna behålla positioner på motsatta sidor av patienten. När det gäller vänstersidiga tumörer är primärkirurgen på patientens högra sida. Denna position gör det möjligt för den primära kirurgen att placera sin högra hand under det vänstra sidosegmentet, vilket möjliggör sämre retraktion av levern för snitt och uppdelning av koronarfästena. Handassistansenheten sätts in i den högra midabdominala kvadranten intill mittlinjeporten (Figur 1). Under höger leverresektioner är handassistansportplacering i en mer överlägsen och lateral position, och kirurgen är placerad på patientens vänstra sida och sätter in sin vänstra hand (Figur 2). Selektiv vaskulär isolering uppnås genom häftapparaten hepatektomi. Under resektion skärs leverkapseln och parenchymens tjocklek reduceras med en ultraljudsdissektor eller tissuelink-enhet (Figur 3). När de första 2 cm av parenchymen är snittade, avslutas den återstående resektionen med en endovaskulär häftapparat. Homeostas uppnås därefter med en argonstråle och avslutas med användning av biologiska lim.

Figur 1 Portplacering och kirurgpositionering för laparoskopisk leverresektion (vänstersidig resektion)

Figur 2 Portplacering och kirurgpositionering under laparoskopisk leverresektion (högersidig resektion)

figur 3 användningen av en ultraljudsdissektor för att incisera glissons kapsel före större levertransektion är väsentlig före placering av endovaskulära häftapparater

nyligen har vi publicerat vår erfarenhet att jämföra laparoskopisk för att öppna leverresektion för hantering av levermetastaser. Laparoskopisk leverresektion har en lägre återfallsfrekvens, 27% vid medelintervall på 14 månader jämfört med 47% vid ett medelintervall på 15,9 månader vid öppen resektion. Laparoskopisk resektion har kortare operativ tid och sjukhusvistelser. Den totala 3-års överlevnad och 3-års sjukdomsfri överlevnad för laparoskopisk grupp 100% respektive 73,3%. Komplikationer var lägre i laparoskopisk grupp jämfört med den öppna kirurgiska gruppen. Dessutom anses laparoskopisk kirurgi vara säker och genomförbar vid större, mindre, atypisk och till och med göra om hepatektomi. Metastaser bör dock inte vara mer än fyra i antal och inte kräva en förlängd hepatektomi för att uppnå negativa marginaler (33).

levertransplantation

levertransplantation bör betraktas som ett annat kirurgiskt alternativ när både kirurgisk och medicinsk behandling misslyckas med att utrota sjukdom (34,35). Tyvärr är dödligheten efter levertransplantationer från återkommande leversjukdom fortfarande ett stort problem. De femåriga återfallsfria priserna varierar från 25-50% (36). Levertransplantation är ett genomförbart alternativ för unga patienter (<50 år) med oreserverbar tumör, lågt ki-67-index och ingen extra-leversjukdom (15,37). Misstänkta extraleverskador bör utvärderas med hjälp av undersökande laparoskopi eller laparotomi innan levertransplantation fortsätter.

den primära tumören och lymfkörtlarna måste resekteras före levertransplantation. Detta kommer att bidra till att undvika de höga perioperativa riskerna relaterade till koppling av bukspottskörtel-eller tarmresektioner med transplantationsoperationen (36,38). Vidare hjälper tidigare primär tumörresektion att bestämma histopatologiska egenskaper hos nätet inklusive Ki – 67-index och grad av differentiering, som är signifikanta för patientval för transplantation. Patienter urvalskriterier inkluderar patienter med låggradig tumör, G1, tio procent eller mindre Ki-67 index och 2 eller mindre mitoser per högeffektfält (39).

otänkbart karcinoidsyndrom och symtom på leversvikt är alla indikationer på levertransplantation. Urvalskriterierna för transplantation bör dock säkerställa klinisk förbättring. Följaktligen måste förbättringen av patientens livskvalitet överstiga de betydande riskerna med både levertransplantation och immunsuppression (36,40,41).

Även om kemoterapeutika, arteriell embolisering och aggressiv kirurgi för återkommande tumör kan förbättra överlevnadsgraden (42), Med tanke på efterfrågan på givarorgan och behovet av rättvisa urvalskriterier är levertransplantation kontroversiell (41).

slutsatser

det finns ett antal kirurgiska alternativ tillgängliga för behandling av Nets levermetastaser. Valet av behandling beror på symtomen, fördelningen av metastaser och tumörens histologiska egenskaper. Ändå finns det inga evidensbaserade data som jämför kirurgi jämfört med andra leverstyrda behandlingsalternativ såsom termisk ablationsteknik, embolisering och somatostatinanaloger vid hantering av patienter med metastatiska NETs. Framtiden verkar mer uppmuntrande med varierande behandlingsalternativ. Även om aggressiv kirurgisk resektion förblir guldstandarden för hantering, kan det laparoskopiska alternativet av erfarna laparoskopiska leverkirurger vara säkert, genomförbart och ger tidigare återhämtning och färre komplikationer. Patienterna bör dock hanteras under överinseende av ett tvärvetenskapligt team för att garantera att alla behandlingsalternativ undersöks både vid diagnos och uppföljning.

bekräftelser

avslöjande: (i) allt ekonomiskt och materiellt stöd för denna forskning och arbete stöddes fullt ut av Tulane University och Tulane University Hospital; (II) författarna har inga ekonomiska intressen i företag eller andra enheter som har intresse av informationen som ingår i bidraget; (III) dessutom finns det inga andra intressekonflikter att rapportera.

1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. Hundra år efter ”carcinoid”: epidemiologi av och prognostiska faktorer för neuroendokrina tumörer i 35 825 fall i USA. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
2. Rossi RE, Massironi S, Spampatti MP, et al. Behandling av levermetastaser hos patienter med matsmältningsneuroendokrina tumörer. J Gastrointest Surg 2012; 16: 1981-92.
3. Rindi G, Arnold R, Bosman FT, et al. Nomenklatur och klassificering av neuroendokrina neoplasmer i matsmältningssystemet. I: WHO klassificering av tumörer i matsmältningssystemet. Frankrike: Internationella byrån för cancerforskning (IARC), Lyon 2010. IARS, 2010: S1-S14.
4. Basuroy R, Srirajaskanthan R, Ramage JK. En multimodal metod för hantering av neuroendokrina tumörlevermetastaser. Int J Hepatol 2012; 2012: 819193.
5. Chamberlain RS, käppar D, brun KT, et al. Hepatiska neuroendokrina metastaser: förändrar interventionen resultat? J Am Coll Surg 2000; 190: 432-45.det finns många olika typer av produkter. Kirurgisk behandling av neuroendokrina metastaser i levern: en grund för resektion för att öka överlevnaden. J Am Coll Surg 2003; 197: 29-37.det finns många olika typer av produkter. Primär hepatisk neuroendokrin karcinom: klinisk analys av 11 fall. Hepatobiliär Pankreat Dis Int 2010; 9: 44-8.
6. Yalav O, oc, ak oc, ak oc, et al. Primär hepatisk neuroendokrin tumör: fem fall med olika preoperativa diagnoser. Turk J Gastroenterol 2012; 23: 272-8.det finns en mängd olika typer av produkter. Laparoskopisk radiofrekvens termisk ablation av neuroendokrina levermetastaser: långvarig uppföljning. Kirurgi 2010; 148: 1288-93; diskussion 1293.
7. Berber E, Siperstein AE. Perioperativt resultat efter laparoskopisk radiofrekvensablation av levertumörer: en analys av 521 fall. Surg Endosc 2007; 21: 613-8.
8. O ’ Connor DT, Pandlan MR, Carlton E, et al. Snabb radioimmunoanalys av cirkulerande kromogranin A: in vitro-stabilitet, utforskning av neoplasiens neuroendokrina karaktär och bedömning av effekterna av organsvikt. Clin Chem 1989; 35: 1631-7.
9. O ’ Connor DT, Deftos LJ. Utsöndring av kromogranin A genom peptidproducerande endokrina neoplasmer. N Engl J Med 1986; 314: 1145-51.
10. Eriksson B, Arnberg H, Oberg K, et al. Ett polyklonalt antiserum mot kromogranin A och B-en ny känslig markör för neuroendokrina tumörer. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122: 145-55.
11. Oberg K, Stridsberg M. Kromograniner som diagnostiska och prognostiska markörer i neuroendokrina tumörer. Adv Exp Med Biol 2000; 482: 329-37.
12. Steinm Acabller T, Kianmanesh R, Falconi M, et al. Konsensusriktlinjer för hantering av patienter med levermetastaser från matsmältnings (neuro)endokrina tumörer: foregut, midgut, hindgut och okänd primär. Neuroendokrinologi 2008; 87: 47-62.
13. Frilling A, Sotiropoulos GC, Li J, et al. Multimodal hantering av neuroendokrina levermetastaser. HPB (Oxford) 2010;12:361-79.det finns många olika typer av produkter att välja mellan. Kirurgi kontra intra-arteriell terapi för neuroendokrin levermetastas: en multicenter internationell analys. Ann Surg Oncol 2011; 18: 3657-65.
14. Chen H, Hardacre JM, Uzar A, et al. Isolerade levermetastaser från neuroendokrina tumörer: förlänger resektion överlevnaden? J Am Coll Surg 1998; 187: 88-92; diskussion 92-3.
15. Frilling A, Li J, Malamutmann E, et al. Behandling av levermetastaser från neuroendokrina tumörer i förhållande till omfattningen av leversjukdom. Br J Surg 2009; 96: 175-84.
16. Saxena A, Chua TC, Sarkar A, et al. Progressions-och överlevnadsresultat efter radikal levermetastasektomi av indolenta avancerade neuroendokrina neoplasmer (NENs) stöder ett aggressivt kirurgiskt tillvägagångssätt. Kirurgi 2011; 149: 209-20.det finns en mängd olika typer av produkter. Histologisk grad är korrelerad med resultatet efter resektion av hepatiska neuroendokrina neoplasmer. Cancer 2008; 113: 126-34.
17. Kianmanesh R, Sauvanet A, Hentic O, et al. Tvåstegsoperation för synkrona bilobarlevermetastaser från matsmältnings endokrina tumörer: ett säkert tillvägagångssätt för radikal resektion. Ann Surg 2008; 247: 659-65.
18. D ’ Angelica M, Martin RC 2nd, Jarnagin WR, et al. Större hepatektomi med samtidig pankreatektomi för avancerad hepatobiliär cancer. J Am Coll Surg 2004; 198: 570-6.det finns en mängd olika typer av produkter. Pankreatiska neuroendokrina tumörer: effekten av kirurgisk resektion på överlevnad. Cancer 2009; 115: 741-51.
19. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatiska endokrina tumörer: medicinsk behandling, kirurgisk resektion eller levertransplantation. Världen J Surg 1996; 20: 908-14; diskussion 914-5.
20. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Konsensusrapport om användningen av somatostatinanaloger för hantering av neuroendokrina tumörer i gastroenteropankreatiska systemet. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.
21. Benkel M, Brasch F, Neumann JD, et al. Dåligt differentierad neuroendokrin småcellscancer i gallblåsan. Zentralbl Chir 2012; 137: 71-2.Harring TR, Nguyen NT, Goss JA, et al. Behandling av levermetastaser hos patienter med neuroendokrina tumörer: en omfattande översyn. Int J Hepatol 2011; 2011: 154541.
22. Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Behandling av neuroendokrin cancer metastatisk till levern: rollen av ablativa tekniker. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 409-21.
23. Morino M, Morra I, Rosso E, et al. Laparoskopisk vs öppen leverresektion: en jämförande studie. Surg Endosc 2003; 17: 1914-8.
24. Polignano FM, Quyn AJ, de Figueiredo RS, et al. Laparoskopisk kontra öppen leversegmentektomi: prospektiv, fallmatchad, avsikt att behandla analys av kliniska resultat och kostnadseffektivitet. Surg Endosc 2008; 22:2564-70.
25. Buell JF, Thomas MT, Rudich S, et al. Erfarenhet av mer än 500 minimalt invasiva leverprocedurer. Ann Surg 2008; 248: 475-86.
26. Kandil E, Noureldine SI, Koffron A, et al. Resultat av laparoskopisk och öppen resektion för neuroendokrina levermetastaser. Kirurgi 2012; 152: 1225-31.
27. Ramage JK, Ahmed A, Ardill J, et al. Riktlinjer för behandling av gastroenteropankreatiska neuroendokrina (inklusive karcinoida) tumörer (NETs). Gut 2012; 61: 6-32.
28. Grossman EJ, Millis JM. Levertransplantation för icke-hepatocellulär cancermalignitet: Indikationer, begränsningar och analys av aktuell litteratur. Lever Transpl 2010; 16: 930-42.
29. Le Treut YP, gr. Prediktorer för långvarig överlevnad efter levertransplantation för metastatiska endokrina tumörer: en 85-fall fransk multicentrisk rapport. Am J Transplantation 2008; 8: 1205-13.
30. Pavel M, Baudin E, Couvelard A, et al. ENETS Konsensusriktlinjer för hantering av patienter med lever och andra avlägsna metastaser från neuroendokrina neoplasmer av foregut, midgut, hindgut och okänd primär. Neuroendokrinologi 2012; 95: 157-76.
31. M.T. O. M. T. O. M. T. O. M. T. O. M. T. O. M. t. o. m. t. o. m. Levertransplantation för levermetastaser av neuroendokrina bukspottkörteltumörer: en överlevnadsbaserad analys. Transplantation 2011; 91: 575-82.
32. Klimstra DS, Modlin IR, Coppola D, et al. Den patologiska klassificeringen av neuroendokrina tumörer: en översyn av nomenklatur, gradering och iscensättningssystem. Bukspottkörteln 2010; 39: 707-12.
33. Lang H, Oldhafer KJ, Weimann A, et al. Levertransplantation för metastatiska neuroendokrina tumörer. Ann Surg 1997; 225: 347-54.
34. Frilling A, Malago M, Weber F, et al. Levertransplantation för patienter med metastatiska endokrina tumörer: single-center erfarenhet med 15 patienter. Lever Transpl 2006; 12: 1089-96.
35. Gregoire E, Le Treut YP. Levertransplantation för primära eller sekundära endokrina tumörer. Transpl Int 2010; 23: 704-11.