Inledning
B-cell proliferativa sjukdomar är vanligtvis förknippade med produktion och utsöndring i blodet av en monoklonal immunoglobulin, eller ett fragment av det, som kan deponeras i organen i en organiserad form som kristaller, fibriller eller mikrotubuli, eller i en icke-organiserad form (granulär). Detta immunoglobulin kommer huvudsakligen att deponeras i njurarna, inte bara för att detta är ett mycket vaskulariserat organ, utan också för att renal tubulen har en dominerande roll i immunoglobulinmetabolismen.1 diagnos av renal involvering på grund av immunoglobulinavsättning utökas med utveckling och rutinmässig implementering av olika laboratorieprocedurer (färgning med
antikroppar specifika för kappa och lambda lätta kedjor, elektronmikroskopistudie, utveckling av procedurer med ökande känslighet för detektering av monoklonal komponent i blod eller urin).2 Light chain deposition disease (LCDD) kännetecknas av generaliserad avsättning av en enda typ av lätt kedja längs njurkällarmembranet. LCDD rapporteras vanligtvis inträffa under plasmacelldyskrasi eller annan lymfoproliferativ sjukdom, men kan också förekomma i frånvaro av någon hematologisk störning, i vilket fall det kallas idiopatisk LCDD. Allvarlig njurinsufficiens förekommer hos de flesta patienter trots behandling.3,4 den mest typiska njurskadan är nodulär glomeruloskleros, där mesangiala knölar och avsättning av en enda kedjetyp uppträder längs det glomerulära källarmembranet. Diagnosen kommer emellertid att baseras på lätt kedjeavsättning längs det rörformiga källarmembranet. Syftet med denna studie var att granska vår erfarenhet av denna ovanliga sjukdom.
Material och metoder
fall av LCDD diagnostiserade på vårt sjukhus bland alla vuxna biopsier som utfördes under perioden 1978-2005 analyserades. Kliniska och patologiska data och patientkurs studerades baserat på kliniska register och på informationen från läkare med vilka patienten var i direkt kontakt vid tidpunkten för studiens stängning. Alla njurbiopsier som tagits under ovannämnda period lästes av samma patolog. Alla prover som diagnostiserats som LCDD hade bearbetats för studier med ljusmikroskopi (LM) och immunofluorescens (IF).
prover från fem patienter analyserades också med hjälp av elektronmikroskopi (EM). Diagnos av LCDD gjordes av en IF-studie, där sera mot kappa och lambda lätta kedjor används. Denna procedur har rutinmässigt utförts på vårt sjukhus sedan 2002. Närvaron av nodulär glomeruloskleros, distribution av kedjeavlagringar, förtjockning av källarmembran, omfattning av tubulointerstitiellt engagemang och närvaron av associerat njurinvolvering från myelom njure analyseras. Akut njursvikt (ARF) eller snabbt progressiv njurinsufficiens (rpri) definierades som närvaron av njursvikt vid tidpunkten för njurbiopsi med normal tidigare njurfunktion eller en fördubbling av basal kreatinin under en kort tidsperiod (mindre än 30 dagar). Patienter som hade känt njurskador under en längre tid än 30 dagar med njurfunktionsdata liknande de som hittades vid diagnos och patienter med ultraljud små och dåligt differentierade njurar diagnostiserades kronisk njursvikt (CRF). Screening för plasmacelldyskrasi baserades på tidigare fastställda
– kriterier.5 Benmärgscellularitet studerades hos fem patienter, och flödescytometri utfördes också hos två av dessa patienter. Blodelektrofores utfördes hos alla patienter, och lätta kedjor studerades i urinen hos fem av dem med hjälp av nephelometri. Immunofixering i blod eller urin var inte tillgängligt under alla omständigheter. Patienter med kliniska data som tyder på involvering av andra organ ansågs ha extrarenal involvering på grund av lätt kedjeavsättning.
resultat
sex fall av LCDD, alla diagnostiserade under perioden 1999-2005, identifierades hos fyra kvinnliga och två manliga patienter med en medelålder på 57 år (intervall, 37-74). Alla patienter hade avancerad njursvikt och proteinuri vid diagnos, med genomsnittliga plasmakreatininnivåer på 4,3 1,59 mg/dL och proteinuri på 4,3 1,7 g/24 timmar. Fyra patienter (66%) uppvisade akut eller snabbt progressiv njurskada och två patienter hade kroniskt njursvikt. Blodelektrofores upptäckte inga monoklonala toppar i alla fall. Hypogammaglobulinemi hittades hos 5 patienter (83,3%). I en patient visade lättkedjestudie i urin en selektiv höjning av kappa-lättkedjan vilket tyder på en monoklonal topp (denna patient diagnostiserades därefter av myelom).
benmärg studerades hos 5 patienter. Av dessa diagnostiserades tre patienter av myelom, två baserat på benmärgsstudien och en på de lytiska bilderna som ses. Alla benmärgsaspirater visade en andel plasmaceller lägre än 10%, och myelom diagnostiserades baserat på en cytometristudie hos de två patienterna i vilka detta utfördes. LCDD var det första tecknet på sjukdomen hos alla 3 patienter med myelom. Inga tecken på myelom eller annan plasmacelldyskrasi hittades hos 3 patienter.
tabell i visar egenskaperna hos njurbiopsier. De visade alla förtjockning och kappa-kedjeavlagringar i det rörformiga källarmembranet. Ett nodulärt mönster (fig. 1) med kappa-kedjeavsättning i GBM, Bowman s kapsel och mesangium (fig. 2), sågs hos 5 patienter (83,3%). En patient visade tubulointerstitiell involvering med lymfoplasmocytisk infiltrat i interstitium och gjutningar med perifer cellulär reaktion och kappa-kedjeavsättning i gjutningar och TBM. hemodialys måste startas hos 5 patienter (4 med ARF eller RPRI och en med CRF). Två av dessa patienter hade myelom. Medeltid från diagnos till dialysstart var 46 dagar (intervall, 0-180). Hos patienter som diagnostiserats med myelom och idiopatisk LCDD var tiderna för dialysstart 96 dagar (intervall 13-180) respektive 7 dagar (intervall 0-13). Apatient hade hjärtsvikt och episoder av paroxysmal förmaksflimmer med ekokardiografisk (vänster ventrikulär hypertrofi) och elektrokardiografisk (relativ mikrospänning) bevis som tyder på hjärtinvolvering från immunoglobulinavsättning.
tre patienter fick immunsuppressiv behandling. Två patienter som diagnostiserats med myelom fick vad-cykler (vincristin, adriamycin, Dexametason) och en patient med idiopatisk LCDD behandlades med kortikosteroider. Den tredje patienten diagnostiserad av myelom dog 15 dagar efter inträde från en infektiös komplikation och fick inte kemoterapi. Patienten med idiopatisk LCDD behandlades i bara fyra månader eftersom hon utvecklade kateterinducerad bakteriemi som krävde kortikosteroidavbrott. Hon dog vid två års uppföljning.
uppföljningstiden från diagnos till död eller studieavslutning var mycket varierande (15 dagar-59 månader), med ett medelvärde på 27 månader. Genomsnittlig uppföljningstid var 15 månader hos myelompatienter (15 dagar-40 månader) och 38 månader (26-54 månader) vid idiopatisk LCDD. Av de 4 patienter som dog (66,6%) hade 2 myelom. Myelompatienternas genomsnittliga överlevnad var 13 veckor (den ena dog 15 dagar och den andra sex månader), jämfört med en genomsnittlig överlevnad på 110 veckor hos patienter med idiopatisk LCDD (den ena dog 26 månader och den andra 29 månader). två av de 6 studerade patienterna, en diagnostiserad idiopatisk LCDD och den andra myelomen, levde fortfarande vid studiens stängning. Patienten diagnostiserad av idiopatisk LCDD fortsätter på dialys efter nästan 5 års uppföljning, har inte upplevt involvering av andra organ eller en malign hematologisk sjukdom och finns i en väntelista för att få en njurtransplantation, men indikation på denna behandling är tveksamt enligt vissa författare.6,7 myelompatienten har en stabil njurfunktion efter att ha fått kemoterapi, utan krav på ersättningsterapi efter 40 månaders uppföljning.
diskussion
Nekropsistudier på myelompatienter har funnit njurinvolvering av LCDD i 5% av fallen. Frekvensen med vilken sjukdomen diagnostiseras är dock mycket lägre.8 Alla våra fall diagnostiserades från 1999 till 2005 bland de totala 640 njurbiopsier som utfördes under denna period, vilket motsvarar en lcdd-hastighet på 1%, större än vad som rapporterats i andra serier.8,9 i vår analys var LCDD vanligare hos kvinnor och inträffade hos medelålders människor, även om det inte kan uteslutas hos ungdomar. till skillnad från resultaten i andra serier kunde en monoklonal topp inte detekteras i blod eller urin från någon patient, vilket eventuellt kan vara relaterat till känsligheten hos de använda diagnostiska procedurerna. Därför bör blod-och urinimmunfixering begäras, antingen rutinmässigt eller om det finns en stark klinisk misstanke, även om elektrofores är normal. Men även känsliga förfaranden som immunfixering kan inte upptäcka en monoklonal topp i upp till 30% av fallen. Njurbiopsi spelar därför en viktig roll vid diagnos av LCDD och dess associerade dysproteinemi, vilket framgår av denna och andra studier.10 de flesta av våra patienter hade hypogammaglobulinemi och albuminuri, och dessa resultat bör därför leda till misstänkt någon form av immunoglobulinavsättningssjukdom, vilket föreslagits av andra studier.11,12 kliniskt började LCDD hos de flesta av våra patienter som en ARF/RPRI associerad med nefrotisk proteinuri. Eftersom ingen monoklonal topp detekterades i blod och urin från någon av våra patienter, bör LCDD också misstänkas vid njursvikt och proteinuri av okänt ursprung. Njurbiopsi krävs för diagnos.
hos alla våra patienter var kedjan avsatt i njuren av kappa-typen. Detta är kedjan som huvudsakligen deponeras i LCDD enligt alla serier, till skillnad från i amyloidos, där lambdakedjan deponeras.13,14 det klassiska mönstret av nodulär glomeruloskleros hittades i de flesta av våra biopsier (83%), och tubulointerstitiell involvering ensam, med lymfoplasmocytisk infiltration, inträffade hos en patient. Benmärgsstudie är inte alltid diagnostisk, och rutinmässig färgning med anti-kappa och anti-lambda sera skulle därför krävas för att förhindra att sjukdomen odiagnostiseras.
diagnos av myelom kan göras med en flödescytometristudie,5 men eftersom denna analys inte utförs på många sjukhus fortsätter märgcellularitet att vara ett diagnostiskt kriterium tillsammans med monoklonal topp i blod eller urin och involvering av andra organ. Andelen plasmaceller i benmärgen var inte högre än 10% Hos ingen av våra patienter, så att om detta kriterium tillämpas kan myelomdiagnosen försenas. Således, när plasmacelldyskrasi såsom LCDD är starkt misstänkt, måste plasmacellfenotyp bestämmas för att utesluta en hematologisk tumörpatologi. Detta hände med en av våra patienter, som genomgick två benmärgsspirationer med ett månadsintervall. Cellularitet var liknande i båda proverna (5%), men flödescytometri utförd i det andra aspiratet gav en diagnos av myelom. Dialyskraven var höga (83%) för hela gruppen, men särskilt för patienter med idiopatisk LCDD, som alla krävde dialys och vid en tidigare tidpunkt än myelomgruppen. kemoterapi, som är otvivelaktigt hos myelompatienter, är kontroversiell när ingen malign sjukdom existerar. Allmän praxis har emellertid bestått av behandling med kortikosteroider plus melfalan, oavsett den associerade hematologiska sjukdomen, även om myelompatienter oftare får VAD-cykler, som verkar ha en skyddande effekt på patientens överlevnad.15-18 nya studier visade försvinnande av lätta kedjeavlagringar i njuren efter behandling med kemoterapi och benmärgstransplantation,17,19 som skulle stödja intensiv terapi hos patienter med LCDD. Två av våra myelompatienter fick vad-cykler och förbättring av njurfunktionen uppnåddes hos en av dem.
dödligheten var hög hos våra patienter. Samma antal patienter dog i myelom och de idiopatiska LCDD-grupperna, men den genomsnittliga uppföljningstiden från diagnos till död var längre hos patienter med idiopatisk LCDD (110 mot 13 veckor). Detta i kombination med den längre uppföljningstiden hos patienter med idiopatisk LCDD (38 mot 15 månader) antyder att närvaron av myelom i inställningen av LCDD förkortar patientöverlevnaden, vilket ses i andra serier (20), även om det finns rapporter som inte stöder dessa data (4,6). Sammanfattningsvis var antalet patienter med diagnos av LCDD som upptäcktes i vår serie högre än förväntat enligt litteraturen. Bredare studier skulle krävas för att bekräfta dessa resultat. LCDD var associerat med ett myelom hos hälften av våra patienter, och dess första manifestation var njurinvolvering. Det dominerande kliniska tecknet var akut nedsatt njurfunktion med nefrotisk proteinuri som krävde dialys. Den strukturella lesionen som oftast är associerad är nodulär glomeruloskleros. Njur-och patientöverlevnaden var dålig.