laktoferrin
laktoferrin är ett järnbindande protein nära besläktat med serumjärntransportproteinet, transferrin, och är en del av den större transferrinproteinfamiljen. Laktoferrin finns i slemhinnor (tårar, saliv, vaginala vätskor, urin, näs-och bronkialsekretioner, gall, GI-vätskor) och särskilt i mjölk och råmjölk. En bakteriostatisk effekt av laktoferrin är väl etablerad för ett brett spektrum av mikroorganismer, inklusive gram-positiva och gram-negativa aerober, anaerober, virus, parasiter och svampar. Den ursprungliga föreslagna verkningsmekanismen för dess bakteriostatiska effekt berövade mikroorganismen av järn. En andra antibakteriell verkan som involverar direkt verkan med bakteriella ytor; bindande negativt laddade molekyler (lipoteikosyra) på ytan av gram-positiva bakterier som neutraliserar ytladdningen vilket möjliggör verkan av andra antibakteriella faktorer som lysozym eller bindande lipid A på gramnegativa bakterier, vilket frigör lipiden och producerar skada på cellmembranet. En annan antibakteriell verkan är bindande bakteriella vidhäftningar som blockerar värdcellsinteraktion.94 laktoferrin kan döda Candida albicans och C. krusei genom att ändra permeabiliteten hos svampcellytan. Laktoferrin anses nu vara ett multifunktionellt, immunoregulatoriskt protein.
laktoferrins biologiska roll har granskats i flera studier.163,164,198,241 de påpekar att laktoferrin reversibelt binder två järnjoner och att dess affinitet för järn är 300 gånger större än transferrin, vilket håller järn ner till ett pH av 3. Humant laktoferrin är starkt grundläggande. Laktoferrin är normalt omättat med järn, 35 och det är vanligtvis mindre än 10% mättat med järn i bröstmjölk.72 241 Oral järnbehandling för ett spädbarn kan störa den bakteriostatiska verkan av laktoferrin, vilket beror på dess omättade tillstånd för någon del av dess bakteriostatiska funktion. Reddy et al229 visade att att ge järn till modern inte störde mättnaden av laktoferrin i mjölken eller därmed dess potentiella bakteriostatiska effekt. Protein energi undernäring, snarare än järnförsörjning, påverkar laktoferrinsyntes i bröstkörteln. Undernärda men icke-järnbristande mödrar är laktoferrinbrist.
koncentrationen av laktoferrin är hög i kolostrum-600 mg/dL—minskar sedan gradvis under de kommande 5 månaderna av laktation, nivellering vid ca 180 mg / dL. Bröstmjölk innehåller också små mängder transferrin (10 till 15 mg/mL). Laktoferrin är 10% till 15% av det totala proteininnehållet i bröstmjölk.163 laktoferrin är resistent mot proteolys, särskilt i sin järnmättade form. Intakt laktoferrin kan detekteras i avföringen hos spädbarn, med högre proportioner laktoferrin mätbara i avföringen hos för tidiga spädbarn.56 både intakt laktoferrin och fragment har detekterats i urinen hos prematura barn, även om absorption är mindre sannolikt hos fullgångna barn.107 absorptionen av järn från bröstmjölk förbättras direkt av laktoferrin.164
många bakterier kräver järn för normal tillväxt, och en bakteriostatisk effekt av laktoferrin har tillskrivits dess järnbindande verkan. I neutrofiler binder laktoferrin i neutrofila granuler tätt järn, men neutrofiler med överdrivet järn är ineffektiva för att förstöra bakterier. Laktoferrin begränsar inte tillväxten av alla mikroorganismer; Helicobacter pylori och Neisseria, Treponema och Shigella arter har alla receptorer för laktoferrin, direkt bindande järn och möjliggör tillräcklig tillväxt.
vissa bevis stöder olika andra föreslagna verkningsmekanismer för laktoferrins antimikrobiella effekt. Laktoferrin har visat sig begränsa bildandet av biofilmer av specifika organismer, hämma vidhäftning till värdceller av andra organismer och att direkt binda till virala partiklar av herpes simplexvirus, HIV och adenovirus. En proteolytisk verkan av laktoferrin verkar inaktivera virulensfaktorer hos vissa organismer. Separat binder laktoferrin direkt till glykosamino glykaner (GAGs) och integriner som avbryter bindningen av olika virus (herpes simplexvirus, HIV, adenovirus, CMV, hepatit B-virus ) till värdceller. Pepsinhydrolysatprodukter av laktoferrin (B eller H) kan utöva en direkt bakteriedödande effekt genom att binda till lipopolysackarid av gramnegativa organismer och störa bakteriemembran.263 laktoferrin kan orsaka en ökad frisättning av cytokiner av celler inklusive antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10.50,157 andra har visat att laktoferrin undertrycker frisättningen av IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 och TNF-Bisexuell, alla proinflammatoriska cytokiner, vilket skulle vara mer av en immunmodulerande effekt.157 andra utredare som använde ett rekombinant humant laktoferrin (talaktoferrin) visade bevis på laktoferrin som orsakade ökad mognad av DCs252 och talaktoferrin som orsakade rekrytering och aktivering av neutrofiler och makrofager 233 som andra exempel på hur laktoferrin påverkar det medfödda immunskyddet hos det växande barnet. Flera andra effekter har föreslagits för laktoferrin, inklusive hämning av hydroxylradikalbildning, minskande lokal cellskada; lipopolysackaridbindning, vilket också leder till ett minskat inflammatoriskt svar; och DNA-bindning, som påverkar transkription och eventuellt reglering av produktionen av cellprodukter.198 aktivering av naturliga mördarceller (nk), modulering av komplementaktivitet och blockering av vidhäftning av enterotoxigenisk E. coli och Shigella flexneri98 är andra föreslagna åtgärder av laktoferrin.
en specifik region av laktoferrin, nära molekylens n-ände, är starkt basisk och rapporteras förmedla en del av laktoferrins antimikrobiella aktivitet. ”Laktoferriciner”, små peptider som innehåller denna basiska region, som produceras genom proteolytisk klyvning, binder enligt uppgift till lipopolysackarid, vilket leder till störning av bakteriecellväggen och cytoplasmiskt membran.263
i ett annat område av immunskydd kan laktoferrin begränsa cancerutvecklingen.157 de föreslagna mekanismerna för dess anticancereffekter innefattar ökande nk-cellcytotoxicitet, ökad produktion av IL-18 och hämning av angiogenes, förstärkt apoptos av cancerceller och initiering av cellcykelstopp i växande tumörceller.157
laktoferrins flera roller och föreslagna verkningsmekanismer hos ammade spädbarn fortsätter att belysas mer specifikt.