kamp för politisk makt
Leo X var inte bara chefen för den kristna kyrkan utan också den tidsmässiga härskaren över de påvliga staterna och chefen för Medici-familjen som styrde den florentinska republiken. För att utöva sitt inflytande i Italien använde han sig av nepotismens vanliga praxis (beviljande av kontor eller förmåner till släktingar, oavsett meriter). Han utsåg sin kusin Giulio de ’ Medici (den framtida påven Clement VII) till det inflytelserika ärkebiskopsrådet i Florens. Han kallade också sin yngre bror Giuliano och hans brorson Lorenzo för att vara romerska patricier. Giulianos för tidiga död 1516 gjorde slut på påvens plan att skapa ett centralt Italienskt rike för honom. Den 1 juli 1517, efter och som ett resultat av ett försök på sitt liv tidigare på året, utnämnde Leo 31 nya kardinaler för att säkra stöd från College of Cardinals. En kardinal, Alfonso Petrucci, kvävdes i fängelse, och flera andra fängslades och avrättades när de var inblandade i mordförsöket.
i sin kamp för att dominera Italien konfronterades Leo X av Spaniens fantastiska kraft och de franska kungarnas beslutsamhet. Louis XII av Frankrike marscherade in i Italien 1513 för att gottgöra sina anspråk på Milano och Neapel. Motvilligt bildade Leo League of Mechlin, där Spanien gav den stora militära styrkan. Fransmännen besegrades vid Novara, och Louis avstod från sina påståenden och drog tillbaka sin här. Freden var kortlivad. Uppstigningen av Francis I år 1515 till Frankrikes tron ledde till förnyelsen av kriget. Även om Leo igen bildade koalitionen i Spanien, den heliga romerska Riketoch England, Francis vann slaget vid Marignano (14 September 1515). Påven slöt fred med den franska kungen och följde sedan upp det med konkordatet i Bologna. Utfärdad i form av en påvlig tjur (Primitiva) den 18 augusti 1516 reglerade konkordatet kyrkliga statsförbindelser i Frankrike under de kommande 275 åren. De franska kungarna fick makten att nominera biskopar, abbotar och priorer, även om påvarna behöll rätten att nominera kandidater för att fylla lediga benefices i curia och vissa andra benefices. Även om påven alltid hade befogenhet att lägga in veto mot kungens nomineringar, var i praktiken lekmonarkens val likvärdigt med ett möte. Denna kontroll över kyrkan i Frankrike på den del av kungarna förklarar, delvis, varför monarkin visade föga intresse för protestantismen under 16-talet.
den heliga romerska kejsarens, Maximilian I, död 1519 förde Leo vidare in på den politiska arenan. Habsburg-kandidaten, Charles I av Spanien, hade efterträtt sina morföräldrar Ferdinand II av Aragonien och Isabella I av Kastilien 1516 och försökte nu följa sin farfar, Maximilian, till den mäktiga tyska tronen. Både Francis I och Frederick den vise i Sachsen lade dock omedelbart fram sin kandidatur. Leo-fruktade att om imperiet förenades med antingen Frankrike eller Spanien, skulle Italien komma under segrarens makt—kastade sitt stöd till förmån för Frederick. Valet av Karl I av Spanien som Karl V av det heliga romerska riket ledde till krig mellan Frankrike och Spanien, och även om Leo skulle ha föredragit att förbli neutral, kastade han sitt parti med den nya kejsaren när Francis igen invaderade Italien.