14.4 LPL genterapi

LPL är en av de viktigaste enzymerna i TRL metabolism, särskilt apoB-48 innehållande cm partiklar. LPL produceras i fett, skelett och hjärtmuskel. Aktiverad av dess kofaktor apoC-II, medierar LPL hydrolysen av TG i CM och VLDL vid luminalsidan av endotelet. Genererad FFA används därefter för energiproduktion i muskler eller lagras som fett i fett. LPL bidrar också till HDL-poolen genom att kasta fosfolipider och apolipoproteiner under lipoproteinhydrolys . Förutom sin enzymatiska aktivitet ökar LPL också leverclearance av TRL genom att underlätta receptormedierat upptag av aterogena lipoproteinpartiklar . Genom dessa åtgärder utövar LPL antiaterogena effekter. Observera att subendoteliellt belägen LPL har proaterogen effekt som ökar oxidativ mottaglighet av LDL, vilket underlättar upptaget av TRL av makrofager . Den senare främjar skumcellbildning, ett kännetecken för aterogenes .

Med tanke på dessa heterogena effekter är lpl: s exakta roll i aterogenes fortfarande en fråga om debatt . Den känsliga balansen mellan pro – och antiaterogen LPL verkar beroende av dess plats . Utveckling av genterapi är sannolikt för patienter med LPL-brist av ett antal skäl . Dessa patienter saknar för närvarande effektiva farmakologiska medel. Diagnos av genetisk LPL-brist kan göras exakt. LPL-genen är ganska liten, vilket möjliggör dess införlivande i ett brett spektrum av virala vektorer. Djurmodeller finns tillgängliga (LPL” knock-out ” Möss och LPL-bristfälliga kattungar). LPL produceras naturligt i skelettmuskulaturen. Denna vävnad nås lätt via intramuskulär injektion och kan riktas mot vektorer med en naturlig tropism för denna skelettmuskel. De flesta patienter har detekterbar men inaktiv LPL i cirkulationen. Detta minskar kraftigt risken för ett signifikant immunsvar mot den transgena LPL. Slutligen var ökad LPL-aktivitet i den mänskliga cirkulationen endast associerad med fördelaktiga effekter. Inte bara leder ökad LPL-aktivitet till signifikant sänkning av både fastande och postprandial TG, men det ökar sannolikt antiaterogent HDL-kolesterol.

effektiviteten av LPL-genterapi med adenovirus har länge etablerats i djurmodeller av markerad chylomikronemi och hypertriglyceridemi . Eftersom varaktigheten av transgenuttryck vid adenoviral infektion är begränsad har det icke-patologiska adenoassocierade viruset (AAV) använts i flera genterapistudier på män . Som transgen visade sig den naturligt förekommande LPL-varianten (LPLS447X) uppvisa en fördelaktig effekt på lipidprofilen med en samtidig minskning av CVD-risken .

Nierman et al. rapporterade det framgångsrika genomförandet av LPL-genterapi med hjälp av en aav1-LPLS447X-vektor i murina och kattmodeller av LPL-brist. De visade att Odlade myocyter av LPL-bristfälliga patienter kunde producera och utsöndra katalytiskt aktiv LPL. Dessa lovande resultat ledde till den första föreslagna humana LPL-genterapiförsöket i Nederländerna. I väntan på initieringen har de första sex LPL-bristfälliga patienterna med chylomikronemi undersökts noggrant .

alla patienter kännetecknades av TG > 10 mmol/L trots överensstämmelse med kostbegränsningar. Dessutom led alla patienter av återkommande pankreatit. Patienterna visade fullständig förlust av enzymatisk LPL-aktivitet, medan cirkulerande inaktivt LPL-protein kunde påvisas i alla (19-103% av det normala). Andra patientpopulationer som kan dra nytta av LPL-genterapi inkluderar heterozygot LPL-bristfälliga patienter med den kliniska fenotypen av chylomicronemia syndrom, patienter med terapiresistent hypertriglyceridemi och patienter med hypertriglyceridemi som tidigare karakteriserats som (Fredrickson) typ v hyperlipidemi. Efter administrering av alipogen tiparvovec reducerades TG-halten i CM-fraktionen och CM-TG/total plasma-TG-förhållandet under hela postprandialperioden. Den postprandiala toppen CM(3)h-nivån och CM (3) h-området under kurvan reducerades kraftigt (79% och 93%, 6 respektive 24 h efter testmåltiden). Det fanns inga signifikanta förändringar i plasma nefa och glycerol utseende hastigheter. Plasmaglukos, insulin och C-peptid förändrades inte heller. Intramuskulär administrering av alipogen tiparvovec resulterade i en signifikant förbättring av postprandial CM-metabolism hos lpld-patienter utan att inducera stor postprandial nefa-spillover. Intramuskulär administrering av AAV1-LPLS447X tolererades i allmänhet väl och var associerad med minskning av den totala pankreatitincidensen och klinisk förbättring upp till 2 år efter administrering.

Sammanfattningsvis föreslog resultaten av interventionsstudier att markörer för postprandial metabolism såsom apoB – 48 kan vara mer exakta än fastande plasma TG för att övervaka effekten av aav1-LPLS447X. det totala riskförhållandet för aav1-LPLS447X genterapi verkar positivt hittills, särskilt för dem med högsta risk för komplikationer .