Abstract

Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) är en potentiellt dödlig komplikation av Stills sjukdom hos vuxna (Stills sjukdom). Medan en ökande mängd bevis stöder interleukin-1 (IL-1) blockad som en lovande behandling för Stills sjukdom, är det fortfarande oklart om det är terapeutiskt för MAS i samband med Stills sjukdom. Vi rapporterar en 34-årig kaukasisk man med ett decennium historia av TNF-blockad-responsiv seronegativ artrit som presenterade abrupt början av feber, serosit, bicytopeni, splenomegali, hepatit och spridd intravaskulär koagulering. Slående Hyperferritinemi noterades utan tecken på infektion, malignitet eller hemofagocytos vid benmärgsbiopsi. NK-celler var odetekterbara i perifert blod, medan löslig IL-2-receptor var förhöjd. Hans multiorgan sjukdom löstes i samband med metylprednisolonpulsbehandling, Anakinra och en avsmalnande kurs av prednison. Detta fall förstärker uppfattningen att Stills sjukdom i sig är redo att manifestera MAS som en av de kliniska fenotyperna genom att belysa rollen av IL-1 som ligger bakom både Stills sjukdom och relaterade MAS.

1. Inledning

Hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH) omfattar ett spektrum av sjukdomsprocesser som kännetecknas av ackumulering av väl differentierade mononukleära celler med en makrofagfenotyp som uppvisar hemofagocytisk aktivitet. Det presenterar kliniskt ett syndrom av överdriven immunaktivering som ofta kulminerar i livshotande multiorgan sjukdom som kännetecknas av feber, pancytopeni, splenomegali, hepatit, encefalopati och koagulopati. HLH klassificeras i primär (familjär) eller sekundär HLH, beroende på närvaron eller frånvaron av homozygot brist på cytolytiska vägproteiner . Specifikt kallas HLH som förekommer hos en patient med systemisk debut juvenil idiopatisk artrit (sJIA), Stills sjukdom eller andra reumatiska sjukdomar makrofagaktiveringssyndrom (MAS). Emellertid är flare av dessa reumatiska sjukdomar och MAS i stort sett oskiljbara baserat på kliniska och laboratoriegrunder, vilket utgör en betydande diagnostisk utmaning för kliniker. I detta avseende, förutom risken för 10% att utveckla overt MAS som en del av sJIA, kan ytterligare 30-40% av sJIA-patienterna ha subklinisk MAS under sjukdomsflare som så småningom kan kulminera i overt MAS . Dessa observationer kan göra det möjligt att spekulera i att sJIA och Stills sjukdom i sig är programmerade att manifestera MAS i en väsentlig del av fallen. Ändå är det fortfarande oklart om terapeutiskt tillvägagångssätt för Stills sjukdom är tillämpligt på Mas sekundärt till Stills sjukdom eller HLH-specifik behandling, såsom HLH-94 eller HLH-2004-protokollet , bör användas beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Som ett exempel, medan IL – 1-blockad har väckt mycket uppmärksamhet som en lovande terapi för Stills sjukdom, är det inte känt om det också är en effektiv behandling för MAS associerad med Stills sjukdom eftersom endast ett fåtal sådana fall har rapporterats hittills. Vi rapporterar här en 34-årig man som utvecklade Mas som en del av Stills sjukdom som framgångsrikt behandlades med Anakinra utan HLH-specifikt protokoll, vilket stelnade det ovannämnda konceptet att MAS kan vara en av de naturligt programmerade kliniska fenotyperna av Stills sjukdom.

2. Fallpresentation

34-årig kaukasisk man togs in på vårt sjukhus för två veckors historia av multisystemsjukdom som kännetecknas av feber, icke-stressande bröstsmärta, buksmärta, svår leversjukdom, trombocytopeni och koagulopati.

patienten hade varit i sitt vanliga hälsotillstånd fram till två veckor före inträdet, när han slog en hjort vid motorcykelolycka och drabbades av sinus-och revbenfrakturer. Efter olyckan, han utvecklade förvärrad feber, nattliga svettningar, sjukdomskänsla, diffus myalgi, nonexertional bröstsmärta, och buksmärtor.

Han har lidit ett decennium historia av seronegativ inflammatorisk artrit som påverkar de små och stora lederna i en symmetrisk fördelning. Hans artrit hade varit i remission i samband med etanercept 50 mg SQ varje vecka ordinerats av en extern reumatolog, som avbröts tre år före denna presentation som han hade utvecklat dimsyn, gångstörning, och parestesi i de distala nedre extremiteterna. Dessa symtom försvann när etanercept upphörde och tillskrevs därmed etanercept. Sedan dess har han behandlats med hydroxiklorokin 200 mg po dagligen. Medan patienten inte kom ihåg större flare av artrit fram till den aktuella presentationen, hade han lidit ihållande mild till måttlig artralgi. Hans artritiska symtom har ofta åtföljts av feber, ont i halsen, pleurisy och försvinnande erytematösa utslag. Hans farfar och moster hade reumatoid artrit. Hans farmor hade myasthenia gravis. Förutom kontakten med en hjort vid olyckan förnekade han exponering för djur eller sjuk kontakt.

vid undersökning var patienten i måttlig nöd. Temperaturen var 39,8 kg c, blodtrycket var 130/79 mm Hg, pulsen var 94 slag per minut och syremättnaden var 98% medan han andades omgivande luft. Konjunktiva var bleka och icteric. Ytliga lymfkörtlar var inte palpabla. Andningsljud minskade i bilaterala nedre 1/3 av lungorna. Det fanns ingen perikardiell friktion gnider. Buken var diffust anbud och mjälte spets var påtaglig. Blanchering erytematös makulär utslag noterades över höger axel. Det fanns ingen synovit. Resten av undersökningen var unremarkable.

laboratoriestudier visade leukocytantal vid 14.900/UCL (referensområde: 4000-10.000/UCL; referensområde tillhandahålls inom parentes i följande laboratoriestudier), neutrofiler 12.900/UCL (1800-7000 / UCL), hemoglobin 11.4 g/dL (13,5–18 g/dL), trombocyter 21.000/tu (150.000–400.000/tu) och erytrocytsedimenteringshastighet (ESR) vid 103 mm/h (0-15 mm/h). Hans hemoglobin sjönk därefter och nådde sin nadir på 8,3 g/dL den 3: e sjukhusdagen. Kemikalier visade serumkreatinin vid 0,7 mg/dL (0,5–1,2 mg/dL), laktatdehydrogenas 441 U/L (112-225 U/L), aspartataminotransferas 306 U/L (<38 U/L), alaninaminotransferas 343 U/L (<41 u/l), alkaliskt fosfatas 117 u/l (40-129 u/l), albumin 2,9 g/dl (3,4–4,8 g/dl), totalt bilirubin 3.8 mg/dL (0,1–1,0 mg/dL) och direkt bilirubin 2,9 mg/dL (0-0, 3 mg/dL). Ferritin var markant förhöjd vid 4542 ng/mL (30-400 ng/mL). Triglycerid var 125 mg/dL (<200 mg / dL). Koagulationsstudier visade PT-INR vid 1,61, PT 20,0 sekunder (12,5–14,9 sekunder), aPTT 78,5 sekunder (24,6–33,4 sekunder), D-dimer 13,02 occurg/mL (<0,50 occurg/mL) och fibrinogen 534 mg/dL (190-450 mg/dL), vilket gav en disseminerad intravaskulär koagulation (DIC) poäng vid 6, i överensstämmelse med öppen DIC . Urinalys indikerade inte infektion. CT visade bilateral pleural effusion, mild splenomegali och en liten mängd ascites. Patienten startades på piperacillin / tazobactam 3, 375 gram IV var 8: e timme och vankomycin 1 gram IV var 12: e timme samt intravenös hydrokortison 100 mg var 8: e timme. Med tanke på trombocytopeni och allvarlig leversjukdom i samband med potentiell fästingexponering, genomfördes empirisk behandling med doxycyklin 100 mg IV var 12: e timme. Två uppsättningar negativa blodkulturer och unremarkable transthoracic ekokardiogram utesluter endokardit. Urinhistoplasmaantigen detekterades inte. Perifert smet visade inte intracytoplasmiska morulae. Serologier för E. chaffeensis och R. rickettsii var negativa liksom de för hepatit B, hepatit C och HIV. Benmärgsbiopsi avslöjade inte bevis på hemofagocytos eller hematologisk malignitet. ANA var positiv vid 1/1250 utspädning (fläckigt mönster) medan dubbelsträngat DNA, Smith, Ro, La och RNP antikroppar var negativa. C3 och C4 var 73 mg/dL (90-180 mg/dL) respektive 7 mg/dL (10-40 mg/dL). Lupus anticoagulant was detected based on hexagonal phase phospholipid dilution assay and dilute russell viper venom time, as were Cardiolipin IgG 30 GPL (0–14 GPL), Cardiolipin IgM 128 MPL (0–12 MPL), Cardiolipin IgA 133 APL (0–11 APL), Beta-2 Glycoprotein IgM > 150 SMU (<20 SMU), and Beta-2 Glycoprotein IgA 54 SAU (<20 SAU). Nonetheless, there was no evidence of thromboembolic disease on CT of chest/abdomen/pelvis, and peripheral blood smear did not show microangiopathic picture. Antineutrofil cytoplasmatisk antikropp var negativ liksom reumatoid faktor, cyklisk citrullinerad antikropp och kryoglobulin. Patienten diagnostiserades kollektivt med Stills sjukdom med serosit, hepatit och DIC och startades på intravenös metylprednisolon 1 gram dagligen i 3 dagar samt Anakinra 100 mg kvm dagligen. Hans övergripande tillstånd förbättrades avsevärt och han släpptes på den 9: e sjukhusdagen på Anakinra och en avsmalnande kurs av prednison. Efter hans urladdning rapporterades naturliga mördarceller (nk) vara odetekterbara i hans perifera blod. Blodprov för löslig IL – 2-receptor skickades på 5: e sjukhusdagen, som var mildt förhöjd vid 1598 enheter/mL (45-1105 enheter/mL). Följaktligen uppfyllde han 5 av 8 kriterier för hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH); feber, splenomegali, bicytopeni, Hyperferritinemi och ingen NK-cell . Oavsett, bicytopeni, leversjukdom och koagulopati löstes på två månader utan HLH-specifik behandling. Det ökade ferritinet och ESR förbättrades signifikant under 6 veckor vid 192 ng/mL respektive 24 mm / h. Under steroidavsmalningen utvecklade patienten en flare av polyartrit. Som sådan tillsattes metotrexat och tillät honom att avsmalna prednison. Men han avbröt därefter själv Anakinra och började utveckla återkommande flare av artrit. Eftersom han inte ville återuppta självinjektion av Anakinra, byttes metotrexat till mykofenolatmofetil. Sedan dess har patienten förblivit bra utan större flare av artrit.

3. Diskussion

När vi först utvärderade denna patient är sepsis vår ledande oro, och patienten fick empiriska antibiotika i enlighet därmed. I själva verket är sepsis och MAS ofta oskiljbara baserat på kliniska grunder. Dessutom, feber, trombocytopeni, och hepatit väckte en oro för fästingburen sjukdom, särskilt ehrlichiosis, med tanke på hans potentiella exponering, och som sådan, han fick empirisk doxycyklin. Ändå, omfattande infektionssjukdom upparbetning var nonrevealing inklusive blodkulturer, ekokardiogram, perifert blodutstryk, och serologier för E. chaffeensis och R. rickettsia. Dessutom förbättrades patientens övergripande kliniska tillstånd i samband med immunsuppression, vilket gjorde infektiös etiologi osannolik.

När en infektionssjukdom uteslutits var en flare av Stills sjukdom vår ledande differentialdiagnos med tanke på den redan existerande sjukdomen som kännetecknas av feber, ont i halsen, seronegativ artrit och försvinnande utslag samt leukocytos, serosit, hepatit och koagulopati på den aktuella presentationen. Han befanns senare ha odetekterbara NK-celler och förhöjd löslig IL-2-receptor och uppfyllde därmed 5 av 8 kriterier för HLH: feber, splenomegali, bicytopeni, Hyperferritinemi och ingen NK-cell . Leukocytosen återspeglade sannolikt en samtidig flare av Stills sjukdom och gjorde SLE mindre sannolikt trots de serologiska fynden som diskuteras nedan. Vår patient hade inte hepatomegali eller lymfadenopati, som är relativt vanliga, men inte nödvändigtvis närvarande i MAS , och HLH-2004-kriterierna litar inte på dessa funktioner . På samma sätt observerades inte hemofagocytos i benmärgen; det är emellertid viktigt att komma ihåg att hemofagocytisk bild endast noterades hos 70% av patienterna i en ny retrospektiv fallserie . Faktum är att diagnosen HLH inte nödvändigtvis kräver närvaro av hemofagocytos i benmärgen . En stor utmaning i diagnosen MAS hos vuxna patienter med reumatisk sjukdom är bristen på definitiva klassificeringskriterier i denna specifika population. I detta avseende återstår att undersöka om HLH-2004-kriterierna kan extrapoleras till MAS. Vårt fall uppfyllde de senaste klassificeringskriterierna för MAS som föreslagits av Ravelli et al. och Kostik et al. ; det är dock viktigt att komma ihåg att dessa kriterier utvecklades för pediatrisk population, det vill säga sJIA, men inte för Stills sjukdom hos vuxna .

det fanns serologiska egenskaper som påminner om SLE, inklusive ANA, APLA och hypokomplementemi. Konstellationen av kliniska egenskaper före den aktuella presentationen, inklusive feber, ont i halsen och evanescent erytematös utslag, liksom neutrofil leukocytos skulle snarare peka på Stills sjukdom än SLE . När det gäller de serologiska fynden är det viktigt att komma ihåg att TNF-blockerande medel inducerar en mängd olika autoantikroppar inklusive ANA och APLA . Dessutom rapporterade en anekdotisk fallserie en hög förekomst av APLA i Stills sjukdom . Med tanke på svårighetsgraden av multiorgan sjukdom var katastrofalt antifosfolipidsyndrom en viktig differentialdiagnos. Det fanns emellertid inga tecken på tromboembolisk sjukdom på CT-bröstet/buken/bäckenet, och hans perifera blodutstryk visade inte mikroangiopatisk bild. Medan han befanns ha hypokomplementemi, fanns det inga tecken på immunkomplexdriven patologi såsom glomerulonefrit, vilket tillsammans med svårighetsgraden av hepatit ledde oss till att hypokomplementemi sannolikt återspeglade minskad komplementproduktion vid inställning av leversjukdom.

hans artrit hade varit i remission på etanercept och tidigare öppna studier tyder på effekten av TNF-blockerande behandling vid Stills sjukdom . Dessutom löstes hans multiorgan sjukdom på steroid och Anakinra utan HLH-specifik behandling. Vi drar kollektivt slutsatsen att fullblåsta manifestationer av Stills sjukdom delvis hade maskerats av tidigare TNF-blockerande terapi och att upphörande av TNF-blockerande medel och den katastrofala händelsen, det vill säga motorcykelolycka, avslöjade sannolikt en flare av Stills sjukdom som kulminerade i MAS.

det ursprungliga paradigmet för primär kontra sekundär HLH har nyligen utmanats eftersom en ökande mängd bevis pekar på den överlappande genetiska bakgrunden mellan MAS och familjär HLH . Det är emellertid väl accepterat att det finns vissa medicinska tillstånd som predisponerar en patient för HLH, inklusive infektion, lymfoid malignitet och reumatisk sjukdom, särskilt sJIA och Stills sjukdom. Det är troligt att triggerspecifik eller underliggande sjukdomsspecifik terapi är den viktigaste komponenten i behandlingen och undanröjer behovet av HLH-riktat protokoll, såsom HLH-94 eller HLH-2004, i de flesta fall i denna kategori av HLH. En sådan hypotes har emellertid inte undersökts noggrant hittills, vilket gör optimal terapeutisk inställning till mas Obskyr. När det gäller MAS i samband med Stills sjukdom har framgångsrik behandling med intravenöst immunglobulin, metotrexat, cyklosporin eller cyklofosfamid med/utan steroid rapporterats i anekdotiska fallserier . De flesta av dessa läkemedel är dock globalt immunsuppressiva och deras off-target-effekter leder till betydande sjuklighet och dödlighet hos en stor del av patienterna. Därför har det varit ett ouppfyllt behov av att exakt definiera sjukdomsmekanismer och utveckla minimalt toxiska målspecifika terapier i vården av Stills sjukdom och relaterade MAS. Serum från sJIA-patienter inducerade transkriptionen av IL-1 i mononukleära celler i perifert blod . En växande mängd bevis belyser IL-1s framträdande roll som förare av sJIA såväl som Stills sjukdom . Vidare har framgångsrik tillämpning av IL-1-signalblockad, såsom Anakinra, alltmer rapporterats hos dem med mas sekundärt till sJIA . I HLH uppregleras gener associerade med IL-1-signalväg . Ändå har den exakta rollen av IL – 1 i patogenesen av MAS förblivit oklar . sJIA och Stills sjukdom delar många kliniska, laboratorie-och immunopatologiska egenskaper och skiljer sig enbart baserat på åldern. Men så vitt vi vet har framgångsrik behandling med IL-1-blockad rapporterats endast i tre fall av MAS i samband med Stills sjukdom hos vuxna . Vår patient fick Anakinra samtidigt med hög dos steroid. Som sådan kan man hävda att hans kliniska förbättring kunde ha tillskrivits kombinationen av de två läkemedlen eller steroiden. Vi vill dock påpeka att han drabbades av återkommande flare av artrit när han själv hade avbrutit Anakinra. Således resonerar vi att IL – 1 sannolikt spelade en viktig roll i hans sjukdom. Slutligen är det troligt att vissa patienter med MAS kan dra nytta av HLH-riktad behandling i motsats till IL-1-blockad även i samband med Stills sjukdom. För att exakt identifiera sådana patienter måste vi vänta på framtida studier som belyser biomarkörer som indikerar uppreglerad IL-1-signalkaskad i denna population samt korrelation av sådana biomarkörer till kliniskt svar på IL-1-blockad.

Sammanfattningsvis betonar vårt fall inte bara IL-1: s kritiska roll i patogenesen av Stills sjukdom, utan lägger också till ytterligare bevis för uppfattningen att MAS är ett inneboende attribut för Stills sjukdom genom att visa att båda sjukdomarna sannolikt delar IL-1-driven inflammatorisk väg som en vanlig sjukdomsmekanism.

konkurrerande intressen

författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.