Abstrakt

neuropeptider driver en bred mångfald av biologiska åtgärder och förmedlar flera reglerande funktioner som involverar alla organsystem. De modulerar intercellulär signalering i centrala och perifera nervsystemet samt korssamtalet mellan nervösa och endokrina system. Faktum är att neuropeptider kan fungera som peptidhormoner som reglerar fysiologisk homeostas (t. ex., kognition, blodtryck, matningsbeteende, vattenbalans, glukosmetabolism, smärta och respons på stress), neuroprotektion och immunmodulering. Vi syftar här till att beskriva de senaste framstegen på den roll som neuropeptider utövar i kontrollen av autofagi och dess molekylära mekanismer, eftersom ökande bevis tyder på att dysreglering av autofagisk process är relaterad till olika patologiska tillstånd, inklusive neurodegeneration, metaboliska störningar och cancer.

1. Neuropeptider

sekretoriska peptider är korta kedjor av aminosyror kopplade ihop via peptidbindningar som huvudsakligen fungerar som signalmolekyler hos djur. På 1970-talet hittades en endogen peptid i nervceller och termen neuropeptider introducerades sedan . Efter många års intensiv forskning finns det en allmän överenskommelse om att neuropeptider distribueras i stor utsträckning i centrala och perifera nervsystemet; de fungerar vanligen som komplementära signaler till” klassiska ” neurotransmittorer för att finjustera neurotransmissionen och därigenom styra balansen mellan excitation och hämning . Neuropeptider kan costored eller, alternativt, kan samexistera med andra budbärare molekyler, som, till exempel, med en eller till och med två små klassiska neurotransmittorer, i olika cellulära fack. Det är en allmän regel att när en peptid och en klassisk sändare samexisterar, förmedlar den förstnämnda långvariga svar och de senare kortsiktiga synaptiska händelserna i målcellerna. Eftersom neuropeptider huvudsakligen finns i neuroner och gliaceller men också uttrycks i stor utsträckning i nonneurala celler och vävnader/organ, det vill säga endokrina och immunsystem, sträcker sig deras funktioner från neuromodulatorer, neurohormoner/hormoner och immunmodulatorer till tillväxtfaktorer . I detta scenario kan neuropeptider verka i korssamtalet mellan nervösa, endokrina och immunsystem genom neurokrin, parakrin, autokrin och endokrina sätt som därmed påverkar de postsynaptiska cellerna och stora målområden; av intresse kan samma peptider delta i cellulär kommunikation genom olika metoder. Kemiskt har neuropeptider en mindre komplex tredimensionell struktur och är mindre (3-100 aminosyrarester långa) än normala proteiner men är större än klassiska neurotransmittorer. Mer än 100 olika neuropeptider beskrivs för närvarande i cellsignalering (http://www.neuropeptides.nl).

nästan alla peptidergiska receptorer tillhör superfamiljen av heterotrimera G-proteinkopplade receptorer (GPCR) som kännetecknas av närvaron av 7 transmembrandomäner; men det finns några undantag, såsom den jonotropa receptorn för Fmrfamid och två neurotensinreceptorer . Av intresse utmanar de senaste bevisen den centrala principen att GPCR-aktivitet inducerad av neuropeptider härstammar uteslutande på cellmembrannivå . Vanligtvis finns det flera receptorsubtyper för en given peptidligand och många naturligt förekommande peptider uppvisar en hög grad av promiskuitet över GPCR .

2. Autofagi, en kort vy

autofagi är en evolutionärt konserverad membranprocess som är involverad i ersättning av cellkomponenter i både konstitutiva och kataboliska tillstånd genom vilka den spelar viktiga roller i cellfunktioner inklusive utveckling, inflammation, metabolism och åldrande. Autofagisk process verkar på ett fysiologiskt sätt för att bryta ned cytoplasmatiska beståndsdelar, proteiner, proteinaggregat och hela organeller, som är uppslukade i autofagosomer som sedan smälter samman med lysosomer för att bilda autolysosom för nedbrytning . Autofagins Roll sträcker sig emellertid utöver det allmänna avlägsnandet/återvinningen av skadade element till många specifika homeostatiska och patologiska processer .den vanligaste formen av autofagi är makroautofagi, vanligtvis helt enkelt kallad autofagi, som kännetecknas av membran som gradvis växer i storlek för att generera dubbla membranstrukturer (dvs. autofagosomer). Detta innefattar tre huvudsteg: initiering, kärnbildning och expansion . Autofagosomer känner igen och sekvestrerar cellulär Last, det vill säga organeller, liten del av cytosol eller proteinaggregat, som har märkts av autofagiadaptrar . Lasten bryts sedan ned av lysosomala hydrolaser. Celllastigenkänning kan bero på ubiquitination, även om nonubiquitinerad Last också rensas av autofagi . Den molekylära signalvägen som leder till autofagi är mycket komplex och regleras av autofagirelaterade gener (ATG), många av dem identifierades först från jäst, som är kopplade till bildandet av autofagosomer. Atg-komplex styrs också av flera signalvägar som finjusterar autofagi för att reglera hastigheten för autofagosombildning. Olika senaste recensioner har i stor utsträckning rapporterat den detaljerade beskrivningen av den autofagiska processen och dess reglering .

för en adekvat tolkning av data skulle autofagi mätas med flera analyser och övervakas dynamiskt över tid för att bedöma om autofagiska substrat har nått lysosomen/vakuolen och huruvida de har försämrats eller inte . Till exempel har klustringen av mikrotubuli-associerat protein 1 lätt kedja 3 (LC3) protein, en homolog av jästproteinet Atg8 och dess association med autofagosommembran etablerats som användbart tecken för att övervaka autofagi, eftersom LC3 närvarande i autofagosommembranet känner igen autofagiska receptorer/adaptrar av cargos . Under autofagi rekryteras den cytoplasmiska formen av LC3-i (18 kDa) till fagoforer där LC3-II (16 kDa) genereras genom proteolys och lipidering vid C-terminalen. Således korrelerar LC3-II-bildningen positivt med antalet autofagosomer . Lipidering och kluster av LC3 kan emellertid vara resultatet av både induktion och undertryckande av autolysosomal mognad. I detta avseende är en viktig punkt i autofagistudier att det finns en skillnad mellan övervakning av autofagiska element (antal eller volym autofagosomer/autolysosomer) och mätning av autofagiskt flöde under autofagprocessen, som till exempel mängden och hastigheten av last som sekvestreras och försämras .

i början betraktades autofagi som en icke-selektiv nedbrytningsmekanism, men nu är det klart att selektiva former av autofagi uppträder . Beroende på celltyp kan induktion eller undertryckande av autofagi utöva skyddande effekter och förändrad autofagi är relaterad till flera patologier inklusive cancer, nervsystemet sjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar, infektionssjukdomar och metaboliska eller endokrina sjukdomar . Observera att autofagi är avgörande för överlevnaden av neurala celler eftersom basal autofagi kan förhindra ackumulering av onormala proteiner som kan störa nervfunktionen som leder till neurodegeneration . Autofagi är också viktigt för att tillgodose neurons komplicerade arkitektur och deras icke-delande tillstånd ; inom det endokrina systemet spelar autofagi en avgörande roll för att kontrollera intracellulära hormonnivåer och riktar sig mot både sekretoriska granuler och hormonproducerande organeller .

3. Neuropeptidergiska system i autofagi

Vi har markerat här nya fynd som ger information om neuropeptidåtgärder vid reglering av autofagi (Tabell 1), med betoning på deras signalfunktioner och patofysiologisk Roll. Eftersom neuropeptider huvudsakligen finns i centrala nervsystemet men också är allmänt uttryckta och aktiva i nonneurala celler och perifera vävnader/organ, har deras åtgärder rapporterats i ett brett spektrum av mål. Detta kan också representera en förvirrande faktor eftersom neuropeptider ofta saknar specificitet på cellulära nivåer eftersom deras signaler har flera funktioner.

3.1. Hypofysadenylatcyklas-aktiverande polypeptid

hypotalamiska neuroner är kända för att syntetisera flera neuropeptider med en mängd centrala och perifera funktioner . Bland dem är hypofysadenylatcyklasaktiverande polypeptid (PACAP) medlem i den vasoaktiva intestinala peptiden/sekretin/glukagonfamiljen av peptider. I nervsystemet fungerar PACAP som en multifunktionell peptidreglerande neurotransmission, hormonell utsöndring, neuronal överlevnad, neuroprotektion och neuroimmuna svar . Peptiden är också en potent antiapoptotisk, antiinflammatorisk och vasodilaterande substans.

det har observerats att PACAP har skyddande effekter i djurmodeller av Parkinsons sjukdom (PD), en kronisk och progressiv sjukdom som främst kännetecknas av den selektiva förlusten av dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta vilket leder till ett dopaminunderskott i striatum. Ökande bevis tyder på att dysregulering av autofagi resulterar i ackumulering av onormala proteiner och/eller skadade organeller som vanligtvis observeras vid neurodegenerativa sjukdomar, inklusive PD, även om huruvida sådan dysregulering av autofagi är orsaken eller konsekvensen av PD-patologi förblir oklar . LC3-II-nivåer befanns vara förhöjda i substantia nigra pars compacta och amygdala av PD-hjärnprover; dessutom reducerades lysosomala proteiner vilket tyder på en koppling mellan en defekt i autofagi och PD . Många studier i både in vitro och in vivo djurmodeller rapporterade att tillämpningen av autofagiaktivatorer minskar dopaminerg neurodegeneration, vilket stöder de potentiella terapeutiska effekterna av autofagimodulatorer i PD, även om andra undersökningar också rapporterar autofagins möjliga skadliga Roll . Av intresse, inaktivering av autofagi genom att radera autofaggenen Atg7 predisponerar djur för PD-liknande patologi . Omvänt har det nyligen visats att uppregleringen av Atg7 ökar autofagi och är skadlig för överlevnad av dopaminerga neuroner . Produkter av Atg7 är väsentliga för aktivering (lipidering) av LC3 . I in vitro och in vivo experimentella modeller av PD och PACAP visade inte bara antiapoptotiska utan också antiautofagiska egenskaper eftersom de minskade autofagisk vakuolbildning och lipiderade LC3-nivåer och uttrycket av det autofagosomala lastproteinet p62 , som fungerar som en länk mellan LC3 och ubiquitinerade substrat. PACAP stödde också den korrekta mitokondriella funktionen i neuroner som är engagerade i att dö , vilket tyder på dess skyddande roll under den avvikande mitofagi som induceras av PD.

3.2. Ämne P

ämne P (SP) tillhör takykininfamiljen, som inkluderar neuropeptider uttryckta i neuronala och i icke-neuronala celler, såväl som i icke-inerverade vävnader . Bland dess flera roller var SP nyligen associerad med ökad autofagi i musmodeller av kroniskt psykiskt stresstillstånd . I synnerhet ökade SP hudnivåerna av LC3-II och beclin-1, däggdjursorthologen av jäst Atg6 involverad i autofagosombildning och mognad . Av meddelande, SP visades också aktivera hyperaktiv blåsaferent signalering av LC3-II-medierad autofagi . Dessa resultat förblir emellertid kontroversiella eftersom autofagosomomsättningen inte undersöktes.

3.3. Agouti-relaterad peptid och Proopiomelanokortinpeptider

individuella hypotalamiska neuronpopulationer kan kontrollera kroppens homeostas, neuroendokrina utgångar och matningsbeteende . I synnerhet frigör neuroner i hypotalamusens bågformiga kärna specifika neuropeptider som reglerar utfodring. Några av dem ökar matintaget, såsom orexigenic agouti-relaterad peptid (AgRP); vissa andra verkar i utfodring undertryckande, som anorexigenic proopiomelanocortin (POMC) syntetiseras av POMC neuroner.

flera rader av bevis tyder på en roll av autofagi i neuropeptidergisk reglering av matintag och energibalans och att regleringen av hypotalamisk autofagi kan bli ett effektivt ingrepp vid tillstånd som fetma och det metaboliska syndromet. Förlusten av Atg7 i AgRP-neuroner minskade AgRP-nivåer, matintag (särskilt refeeding-svar på fastande) och adipositet . Däremot ökade radering av Atg7 i POMC-neuroner matintag och kroppsvikt . Liknande resultat erhölls i frånvaro av Atg12 men inte Atg5 . Dessutom minskade selektiv förlust av autofagi (dvs. förlust av Atg7) i POMC-neuroner nivån av hormon (ett aktivt derivat av POMC), ökad kroppsvikt och ökad adipositet och glukosintolerans som sannolikt styr energibalansen . Dessa metaboliska försämringar var associerade med en ackumulering av p62-positiva aggregat i hypotalamus och en störning i mognaden av POMC-innehållande axonala utsprång . Det har nyligen visats att i hypotalamiska cellinjer utsatta för låg glukostillgänglighet inducerades autofagi via aktiveringen av proteinkinas AMPK, som reglerar däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) – vägen, en av de viktigaste uppströms inhibitorerna av den autofagiska processen, följt av minskat POMC-uttryck . Av intresse knockdown av AMPK i den bågformiga kärnan av mus hypotalamus matas med fettrik diet minskade autofagisk aktivitet och ökad POMC uttryck, vilket leder till en minskning av födointag och kroppsvikt . Följaktligen korrelerades försämringen av POMC-härledd produktion av adrenokortikotropinhormon med induktionen av endoplasmatisk retikulumspänning och autofagi i hypofysen hos sackarosrika dietbehandlade råttor; anmärkningsvärt är dessa effekter omvända genom måttlig träning som har en fördelaktig roll i insulinresistens . Tillsammans ger dessa data bevis för att autofagi i POMC/AgRP-neuroner krävs för normal metabolisk reglering, neural utveckling och kontroll av utfodring.

3.4. Neuropeptid Y

näringsbrist (eller kaloribegränsning) kan stimulera autofagi och den orexigena peptidneuropeptiden Y (NPY) i hypotalamiska och kortikala neuroner . NPY är en av de vanligaste neuropeptiderna i hjärnan och utövar (genom dess receptorer, namngivna Y1 till 6) en viktig roll i många fysiologiska funktioner som matintag, energihomeostas, cirkadisk rytm, kognition, stressrespons, neurogenes och neuroprotektion .

i musens hypotalamiska neuroncellinje och i råttdifferentierade hypotalamiska neurala celler ökade NPY neuronalt autofagiskt flöde, vilket framgår av analysen av LC3-II-omsättning, minskningen av p62 och ökningen av antalet autofagosomer och autolysosomer . Denna effekt utövas genom aktivering av Y1-eller Y5-receptorer. Signalvägen associerad med induktion av autofagi av NPY involverade aktivering av olika proteinkinaser, inklusive PI3K, ERK1/2-MAPK och PKA. Den NPY-inducerade autofagiska flödesstimuleringen bekräftades hos möss hypotalamus genom in vivo överuttryck av NPY i bågformig kärna . Dessutom stimulerar NPY i råttkortikala neuroner autofagi (dvs ökningen av LC3-II och minskningen av p62-uttryck) sannolikt genom inhibering av mTOR-aktivitet . Hos möss som matades med fettrik diet minskade borttagningen av AMPK-aktivitet i hypotalamusens bågformiga kärna autofagi och NPY-uttryck, vilket minskade matintaget och kroppsvikt . Följaktligen inducerades autofagi i hypotalamiska cellinjer via aktiveringen av proteinkinas AMPK, modulerande mTOR-signalering och ökande NPY-nivåer .eftersom både autofagi och NPY-nivå minskar med åldern föreslogs strategier för att främja autofagi och öka NPY, inklusive kaloribegränsningen, att ge skyddande effekter som fördröjer försämringarna i samband med livslängd . Modulerande hypotalamisk autofagi kan också ha konsekvenser för att förebygga fetma och metaboliskt syndrom av åldrande . Slutligen utövade NPY en neuroprotektiv effekt i striatum och cerebellum av två musmodeller av Spinocerebellär ataxi typ 3 , en sjukdom som kännetecknas av autofagiska defekter. Författare föreslog således att denna åtgärd kan relateras till en aktivering av proteinclearance mekanismer såsom autofagi, även om ytterligare data är obligatoriska för att stödja denna hypotes . Sammantaget förtjänar NPY: s potential att fördröja neurodegeneration genom autofagistimulering som en strategi för att rensa onormala, felveckade proteiner som orsakar neurodegenerativa sjukdomar att undersökas i detalj.

3,5. Ghrelin och Leptin

Ghrelin är en peptid som huvudsakligen produceras i magen och utsöndras i den systemiska cirkulationen. Det uppvisar olika biologiska åtgärder såsom reglering av matintag, gastrointestinal motilitet och energihomeostas . Adipokine leptin, ”mättnadshormonet”, är en peptid gjord av fettceller som hjälper till att reglera energibalansen . Ghrelin,” hungerhormonet ” och leptinåtgärder är motsatta. Båda hormonerna fungerar som neuropeptider i hypotalamus som reglerar utfodring.nya bevis tyder på att ghrelin minskade leverfibros hos mus och denna händelse korrelerar med minskningen av LC3-II och en ökning av p62-uttryck i fibrotiska levervävnader . Ghrelin främjade också kardiomyocytöverlevnad och storleksunderhåll under hjärtdysfunktion genom att undertrycka överdriven autofagi, vilket demonstreras av minskningen av LC3-II-nivåer och autofagiska vakuoler. Denna effekt är parallell med uppregleringen av mTOR-vägen som sannolikt verkar på ett AMPK-undertryckt och p38-MAPK-aktiverat sätt . Däremot stimulerade ghrelin insulinnivåer i skelettmuskler hos diabetiska möss, vilket återställde den undertryckta mTOR-beroende autofagi . Följaktligen inhiberade ghrelin i humana äggstocksepitelkarcinomceller mTOR, förbättrade LC3-II-nivåer och följaktligen inducerad apoptos . På samma sätt synergiseras ghrelin och NPY under kalorirestriktion i råttkortikala neuroner, vilket stimulerar autofagiskt flöde genom hämning av mTOR . Eftersom autofagi störningar uppstår i åldrande och åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, effekterna av NPY och ghrelin på autofagi aktivering indikerar en terapeutisk potential att fördröja åldrandet. Som svar på kaloribegränsning ökade tillväxthormon (GH) och lever LC3-II för att upprätthålla blodsockernivån; ghrelin främjar GH-utsöndring vilket tyder på en mekanism för peptidens antihypoglykemiska roll i fastande, fettutarmade möss .

en avgörande roll för autofagi rapporterades nyligen i leptininducerad proliferation av lever-och bröstcancerceller med både in vitro-och xenograftmodeller . I synnerhet orsakade leptin aktivering av autofagi och autofagosombildning via uppreglering av p53/FoxO3-axeln, vilket gynnade tumörtillväxt och sannolikt tumörinvasion. Dessutom har levertillståndet hos leptinbristande feta möss associerats med en blockad av autofagi även om data är kontroversiella och en mätning av autofagisk flux/autofagosombildning saknas . Av intresse ökar det faktum att leptin inducerar autofagi och verkar i patogenesen av fetma möjligheten till en roll som förbinder fetma och utvecklingen av cancer orsakad av leptinproduktion.

3.6. Somatostatin, Orexin A och Gastrin-frisättande peptid

andra neuropeptider föreslås vara involverade i cancerinitiering och progression genom modulering av autofagi. Somatostatin eller somatotropinfrisättningshämmande faktor (SRIF) är en liten peptid som klassiskt anses vara den viktigaste endogena hämmaren av GH från hypotalamus . SRIF finns i många regioner i centrala och perifera nervsystemet men också i perifera icke-neuronala vävnader, såsom mag-tarmkanalen, endokrina organ och celler i immunsystemet . Funktionellt fungerar SRIF som neurotransmittor / neuromodulator och utför hämmande åtgärder på utsöndringen av många biologiskt aktiva substanser . Somatostatinanaloger är den nuvarande grundpelaren för akromegali och gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer . Det har nyligen föreslagits att preoperativ behandling med SRIF-agonister hos patienter med akromegali ökade autofagi och minskade cellproliferation i ex vivo-prover av GH-utsöndrande adenom . I synnerhet bestämde SRIF-behandling en signifikant minskning av immunopositiviteten hos beclin-1 och en ökning av Atg-5-färgning, vilket är en faktor som inducerar LC3-II och autofagosombildning .

Orexiner (eller hypokretiner) är hypotalamiska neuropeptider som reglerar upphetsning, vakenhet och aptit . Orexin A har visat sig inducera bildandet av autofagiska vakuoler, lipideringen av LC3-II och ökningen av beclin-1-uttryck i humana koloncancerceller . Orexin a-inducerade effekter inträffade genom uppreglering av ERK-vägen. Dessutom uttrycks tarmneuropeptiden som kallas gastrin-frisättande peptid och dess receptor i neuroblastomceller och främjas angiogenes, tumörgenes och metastatisk potential. Anmärkningsvärt, förbättrad mTOR-beroende autofagi blockerad angiogenes via nedbrytning av gastrin-frisättande peptid .

3.7. Angiotensin II

den angiogena processen och vaskulär endotelstatus involverar rollen som angiotensin II (Ang-II), ett perifert hormon som ökar blodtrycket genom vasokonstriktion. Ang-II fungerar också som en neuropeptid i centrala nervsystemet och är involverad i neuronal dysfunktion .

olika studier föreslog att autofagi har en skyddande effekt på vaskulär skada på grund av Ang-II eftersom den kan ta bort skadade mitokondrier och andra cellulära organeller. Till exempel, i humana navel vaskulära endotelceller, ang-II inducerad cell senescens och apoptos och ökade antalet autofagosomer, LC3-II, och beclin-1 uttryck . Ang-II ökade också autofagiskt flöde i vaskulära glatta muskelceller genom produktion av mitokondriella reaktiva syrearter . I njuren ökade Ang-II autofagosomantalet podocyt och uttrycket av autofagiska gener såsom LC3-II och beclin-1, via generering av reaktiva syrearter . Autofagi kan således ha en roll också för att förhindra utvecklingen av proteinuri. I odlade neonatala ventrikulära kardiomyocyter hos råtta har det rapporterats att Ang-II-stimulerad kardiomyocythypertrofi uppreglerade uttrycket av LC3-II såväl som antalet autofagiska vakuoler och inhiberingen av Ang-II-inducerade effekter på autofagi har föreslagits för att skydda mot patologisk myokardiell hypertrofi . I detta avseende bör det noteras att en dubbel roll av Ang-II har rapporterats vid hjärtsvikt associerad med autofagi modulering eftersom vissa författare föreslog att autofagiaktivering dämpade Ang-II-inducerad hypertrofi och vice versa .

3.8. Intermedin, Urokortin 1 och Hjärnnatriuretisk peptid

Intermedin (eller adrenomedullin 2) är en POMC-härledd neuropeptid producerad av hypotalamus, hypofysen och flera perifera vävnadsceller med många fysiologiska funktioner . En roll av intermedin i dämpning av hjärtinfarkt implicerar ökningen av LC3-II i en råttmodell av ischemisk hjärtsvikt även om den autofagiska dynamiken förblir oklar . På liknande sätt ökade intermedin lipiderade LC3-och autofagosomtal i hypertrofiska hjärtan hos möss och odlade celler genom aktivering av både cAMP/PKA och ERK1/2-MAPK-vägar, vilket ledde till minskningen av kardiomyocytstorlek och apoptos .

Urokortin 1, en 40-aminosyrapeptid som tillhör den kortikotropinfrisättande faktorfamiljen, är en annan neuropeptid som frigörs i många områden i hjärnan men också i periferin inklusive hjärtvävnad . I synnerhet är urokortin 1 uppreglerad i det ohälsosamma hjärtat och har en hjärtskyddande Roll . Av meddelande minskade det autofagi och celldöd i kardiomyocyter utsatta för ischemi/reperfusionsskada genom att minska beclin-1-uttrycket . Denna effekt involverade aktiveringen av PI3K/Akt signalväg och krävde inte ERK1/2-MAPK.

hjärnnatriuretisk peptid (eller ventrikulär natriuretisk peptid) är en 32-aminosyrapolypeptid som huvudsakligen utsöndras av hjärtkammarna som svar på överdriven sträckning av kardiomyocyter men är också närvarande i centrala nervsystemet där det representerar ett viktigt neuromodulatoriskt system . En fallrapportstudie i en 75-årig man utan öppen hjärtsvikt visade ökade plasmanivåer av hjärnnatriuretisk peptid som kan vara ansvarig för närvaron av iögonfallande autofagiska vakuoler i kardiomyocyter .

4. Slutsats

det nuvarande samförståndet är att autofagins roll när det gäller celldöd främst är skyddande . I de flesta celler förekommer autofagi i basala nivåer men ökas ofta under ogynnsamma förhållanden för att ge stressmotstånd och främja cellöverlevnad, som en viktig cytoprotektiv mekanism. Å andra sidan kan höga eller överdrivna nivåer av autofagi inducera ”autofag celldöd” , en term som används för att beskriva celldöd som undertrycks genom nedreglering av autofagimaskinen . Som granskats här indikerar nya observationer, även om de är preliminära, en roll för endogena neuropeptider i regleringen av autofagi som förtjänar att undersökas ytterligare. Detta kan ge en bättre kunskap om molekylära mekanismer och funktionell dynamik i autofagisk process samt dess patofysiologi.

den kliniska potentialen hos neuropeptider är välkänd och, naturligtvis, multipliciteten av peptidergiska receptorer och egenskaperna hos peptidergisk överföring erbjuder unika och viktiga öppningar för utveckling av specifika nya läkemedel . Studien av neuropeptider i biologin av autofagi har potential att underlätta utvecklingen av autofagibaserade terapeutiska ingrepp , inriktning till exempel neurodegeneration, metaboliska störningar, cancer och infektion av olika patogener. Till exempel har urokortiner och andra endogena neuropeptider såsom vasoaktiv tarmpeptid, adrenomedullin, kortikotropinfrisättande hormon, ghrelin och melanocytstimulerande hormon visat sig uppvisa antimikrobiella egenskaper mot Trypanosoma brucei som främjar ett energiskt metabolismfel som utlöser autofagliknande celldöd .

aktiveringen av autofagi kan vara av terapeutisk fördel även om det också finns omständigheter där autofagisk induktion tillåter patogenes . På grund av sin dubbla patofysiologiska roll har autofagi varit föremål för intensiv studie för att få bättre kunskap om dess molekylära mekanism och för att upptäcka nya terapeutiska mål. I detta avseende, för behandling av autofagirelevanta humana sjukdomar, är både farmakologiska aktivatorer och hämmare av autofagisk process av intresse som potentiella nya läkemedelskandidater . I detta sammanhang kan neuropeptidsystemet vara en spännande utmaning.

intressekonflikter

författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.

erkännanden

detta arbete stöddes av bidrag från” Ministero dell ’Istruzione, Universitetssubbril e Ricerca” (MIUR, PRIN2015), till Davide Cervia.