TEXT

ett taltecken (#) används med denna post eftersom minst en form av medfödd bilateral aplasi av vas deferens (CBAVD) orsakas av homozygot eller sammansatt heterozygot mutation i cystisk fibros transmembran konduktansregulatorgen (CFTR; 602421) på kromosom 7q31. Mutationer i samma gen orsakar cystisk fibros (219700).

medfödd bilateral frånvaro av vas deferens finns hos mer än 25% av män med obstruktiv azoospermi, vilket involverar en fullständig eller partiell defekt av Wolffian kanalderivat. Hos 80% av män med CBAVD identifieras mutationer i CFTR-genen (sammanfattning av Patat et al., 2016).

genetisk heterogenitet av medfödd Bilateral aplasi av Vas Deferens

Se även CBAVDX (300985), orsakad av mutation i ADGRG2-genen (300572).

medfödd bilateral aplasi av vas deferens (CBAVD), som leder till manlig infertilitet, kan förekomma isolerat eller som en manifestation av cystisk fibros. Kaplan et al. (1968) fann att män med cystisk fibros är infertila på grund av misslyckande med normal utveckling av vas deferens. Oppenheimer och Esterly (1969) drog slutsatsen att förändringarna i transportkanalerna i det manliga könsorganet är ansvariga för infertilitet och inte är en utvecklingsanomali utan en degenerativ förändring på grund av obstruktion som liknar den som uppstår i bukspottkörteln och spottkörtlarna vid cystisk fibros.

Augarten et al. (1994) föreslog att CBAVD-patienter med njurmissbildningar sannolikt inte har cystisk fibros. De undersökte 47 CBAVD-patienter med ultraljud och fann att 10 (21%) hade njurmissbildningar och 37 (79%) inte gjorde det. I den tidigare gruppen hittades inga cystiska fibrosmutationer och svettkloridkoncentrationer var normala. I den senare gruppen Bar 18 patienter (49%) minst 1 cystisk fibrosmutation och svettklorid var hög hos 17 av 26 testade (65%).

Dumur et al. (1996) avslutade med andra att, till skillnad från former av CBAVD åtföljd av renal underutveckling, är de flesta fall av CBAVD utan renal agenes relaterade till CF. De fann att svetttestet är användbart för att demonstrera sambandet, särskilt när genetisk analys inte har karakteriserat mutationer på båda allelerna i CF-genen.

Schellen och van Straaten (1980) beskrev 4 bröder i åldrarna 31 till 42 år med aplasi av vasa deferentia. Ingen föräldrakonsanguinitet kunde demonstreras genom en genealogisk spårning ’ så långt tillbaka som 1750. Inga associerade avvikelser hittades . Det fanns inga tecken på cystisk fibros i denna familj.

i en studie av familjer av män med azoospermi och extrem oligozoospermi, Budde et al. (1984) hittade 2 bröder med medfödd aplasi av vasa deferentia. Czeizel (1985) rapporterade 2 orelaterade manliga sib-par med bilateral medfödd aplasi av vasa deferentia. Kleczkowska et al. (1989) och Gilgenkrantz et al. (1990) rapporterade drabbade familjer.

Silber et al. (1990) använde spermier som aspirerades från epididymis hos patienter med medfödd frånvaro av vas deferens för att befrukta humana oocyter in vitro.

Rigot et al. (1991) pekade på risken på möjligheten att dessa män är bärare av en mild form av cystisk fibros. De hade undersökt 19 azoospermiska män med aplasi av epididymis och vas deferens och fann att 8 var heterozygota för delf508-deletionen (602421.0001), den vanligaste mutationen som orsakar cystisk fibros. Alla utom 1 hade kronisk bihåleinflammation och 2 hade svettkloridnivåer nära 100 mmol per liter. Anguiano et al. (1992) rapporterade liknande resultat. De studerade 25 omarkerade, orelaterade azoospermiska män med CBAVD, de flesta av nordeuropeiska anor, som hade presenterat för en manlig infertilitetsklinik på ett undervisningssjukhus. Hos 16 (64%) hittades minst 1 detekterbar CF-mutation. Tre av dessa 16 män visade sig vara sammansatta heterozygoter, varav en hade en tidigare obeskriven mutation. Detta, de föreslog, representerar en främst genital fenotyp av CF.

Martin et al. (1992) rapporterade 2 bröder med medfödd frånvaro av vas deferens som upptäcktes i barndomen under reparation av ljumskbråck. Vas var frånvarande ensidigt i den ena och bilateralt i den andra. Martin et al. (1992) föreslog att X-länkad recessiv eller autosomal dominerande manlig begränsad arv är mer sannolikt. Alla fäder till drabbade män bör undersökas för förekomst av ensidig CBAVD. Teoretiskt sett bör kvinnor som bär en autosomal dominerande CBAVD-gen sakna den normala återstoden av wolffian duct regression (Gartner duct), medan dessa rester bör vara närvarande hos kvinnor som bär en X-länkad recessiv gen. Gartner-kanalen är dock kliniskt odetekterbar.

se 602421 (t.ex. 602421.0060) för mutationer av CFTR-genen som är ansvarig för isolerad bilateral frånvaro av vas deferens.

Goshen et al. (1992) beskrev fallet med en 2,5-årig pojke som befanns ha fibrös ersättning av vas deferens när operationen gjordes för undescended testis och reparation av en indirekt inguinal bråck. Ett år senare utvecklade patienten diarre med steatorrhea, och svetttester avslöjade förhöjd klorid. DNA-studier visade sammansatt heterozygositet för delf508-mutationen och trp1282-till-ter-mutationen (602421.0022).

för att testa hypotesen om gemensamhet av CBAVD och CF, Rave-Harel et al. (1995) motiverade att 2 bröder med CBAVD kunde förväntas bära samma 2 CFTR-alleler, medan deras bördiga bröder skulle förväntas bära minst en annan allel. Elva familjer studerades, varav 2 familjer, med oidentifierade CFTR-mutationer, stödde inte denna hypotes. I dessa familjer ärvde 2 bröder med CBAVD olika CFTR-alleler. Deras bördiga bröder ärvde samma CFTR-alleler som sina bröder med CBAVD. Resultaten föreslog att även om CBAVD i vissa familjer är associerad med 2 CFTR-mutationer, i andra familjer orsakas det av andra mekanismer, såsom mutationer vid andra loci eller homozygositet eller heterozygositet för delvis penetrerande CFTR-mutationer.

Mercier et al. (1995) analyserade hela kodningssekvensen för CFTR-genen i en kohort av 67 män med medfödd bilateral aplasi av vas deferens som annars var friska. De identifierade 4 nya missense-mutationer: A800G, G149R, R258G och E193K. De visade att 42% av dessa försökspersoner var bärare av 1 CFTR-allel och att 24% var sammansatta heterozygoter för CFTR-alleler. Således kunde de inte identifiera närvaron av 2 CFTR-mutationer hos 76% av dessa patienter. Vidare beskrev de segregeringen av CFTR-haplotyper i familjen 1 CBAVD-hane; i denna familj visade 2 manliga sibs med identiska CFTR-loci olika fenotyper, en av dem var bördig och den andra steril. Detta föreslog att en eller flera ytterligare gener är involverade i etiologin för CBAVD.

Chillon et al. (1995) karakteriserade mutationerna i CFTR-genen hos 102 patienter med CBAVD. De analyserade också en DNA-variant (5T-allelen) i en icke-kodande region av CFTR som orsakar reducerade nivåer av det normala CFTR-proteinet. (Studier av CFTR mRNA i vävnader från normala personer har identifierat olika mRNA-molekyler som saknar exon 4, 9 eller 12. Huruvida CFTR mRNA innehåller exon 9 eller inte beror på den variabla längden på en sträcka av tyminrester i intron 8 av CFTR. Denna sekvens, känd som en polyT-sekvens, innehåller 5, 7 eller 9 tyminer (5T, 7T respektive 9t alleler). Eftersom 5T-allelen orsakar reducerade nivåer av normal CFTR-mRNA, verkar denna variant sannolikt vara involverad i patogenesen av CBAVD.) Hos 19 av de 102 patienterna hittades mutationer i båda kopiorna av CFTR-genen, och ingen av dessa hade 5T-allelen. En mutation hittades i 1 kopia av CFTR hos 54 patienter, och 34 av dem (63%) hade 5T-allelen i den andra CFTR-genen. Inga CFTR-mutationer hittades hos 29 patienter, men 7 av dem (24%) hade 5T-allelen. Frekvensen för denna allel i den allmänna befolkningen är cirka 5%.

Chillon et al. (1995) drog slutsatsen att kombinationen av 5T-allelen i 1 kopia av CFTR-genen med en cystisk fibrosmutation i den andra kopian är den vanligaste orsaken till CBAVD. 5T-allelmutationen har ett brett spektrum av kliniska presentationer, som förekommer hos patienter med CBAVD eller måttliga former av cystisk fibros och hos fertila män.

Grangeia et al. (2007) screenade DNA-prover från 45 patienter med medfödd frånvaro av vas deferens genom olika molekylära tillvägagångssätt, inklusive screening för de 31 vanligaste CF-mutationerna. Detta tillvägagångssätt identifierade 8 vanliga mutationer identifierades hos 40 patienter. Denaturering av gradientgelelektrofores, denaturering av vätskekromatografi med hög prestanda och DNA-sekvensering identifierade 17 ytterligare mutationer, varav 3 var nya. Semikvantitativ fluorescerande multiplex PCR detekterade en 21-kb-deletion (602421.0123) hos 1 individ och bekräftade den sanna homozygositeten hos 2 individer. Totalt hade 42 patienter (93, 3%) 2 mutationer och 3 patienter (6, 7%) hade 1 mutation detekterad.

Sun et al. (2006) analyserade den polymorfa TG-dinukleotidrepetitionen intill 5T-varianten i intron 8 och kodonet 470 i exon 10 för att bestämma haplotypen för 5T-varianten i trans. Författarna utvärderade 12 män som drabbats av medfödd bilateral frånvaro av vas deferens och positiva för 5T-varianten och fann att 10 av 12 hade haplotypen 12tg-5T-470v.

Cai et al. (2019) identifierade 23 publicerade studier avseende ensidig frånvaro av vas deferens och undersökte frekvensen av CFTR-varianter och njuravvikelser hos dessa patienter. Bland 141 patienter med medfödd unilateral frånvaro av vas deferens (CUAVD) hade 60 (42,6%; poolad effektstorlek 0,46) minst 1 CFTR-variant, med 43 (30,5%; poolad effektstorlek 0,27) med 1 variant och 17 (12%; poolad effektstorlek 0,05) med 2 varianter. Den poolade effektstorleken CUAVD var 0,04 för F508del och 0,09 för 5T-allelen. Det sammanfattande oddsförhållandet för 5T-risk i CUAVD var 5.79 jämfört med normala kontroller och 2.82 jämfört med icke-CAVD infertila män. Den totala incidensen av njuranomalier var 22% i CUAVD. Det poolade oddsförhållandet för risken för njuranomalier bland CUAVD-patienter var 4,85 jämfört med CBAVD-patienter. Cai et al. (2019) drog slutsatsen att CFTR-varianter är vanliga i CUAVD, och 5T-allelen kan vara förknippad med ökad CUAVD-risk. CUAVD-patienter har en hög risk för njuranomalier än CBAVD-patienter, men detta är inte associerat med CFTR-varianter.