resultat
patofysiologi av korneal neovaskularisering
hornhinnan är avaskulär hos friska individer; under specifika patologiska omständigheter kan dock nya kapillärer växa i hornhinnan. Det finns tre kategorier av neovaskularisering baserat på svårighetsgrad: ytlig neovaskularisering, vaskulär pannus och djup stromal vaskularisering. Mekanismerna för neovaskularisering av hornhinnan observeras i betydande detalj i djurmodeller. Det har antagits från dessa modeller att hornhinnans neovaskularisering börjar som ett resultat av förolämpning eller skada. Det är känt att ett antal sjukdomar och tillstånd kan leda till utveckling av neovaskularisering av hornhinnan. De vanligaste orsakerna som framhävs har varit att ha kontaktlinser, inflammation i ögonlocket, trauma, tidigare operation och herpes .
när hornhinnan är skadad, läker epiteldefekterna normalt av hornhinnan och limbalepitelet. Corneal limbus är belägen vid corneoscleral korsningen. Det limbala epitelet är rikt på stamceller med förmågan att skilja sig från normalt hornhinnepitel. Emellertid kan defekter uppstå, vilket leder till att dessa celler genomgår apoptos och repareras onormalt av konjunktival epitel . Problemet uppstår eftersom konjunktivalepitelet är rikt på bägge celler och mycket vaskulariserat. Följaktligen är den resulterande fenotypen optiskt underlägsen och leder till försämringen av synen . Dessutom leder processen också till en oregelbunden optisk yta, försvagad draghållfasthet och inkompetent barriärfunktion.
forskning tyder på att IL – 8 också kan bidra till manifestationen av hornhinnans neovaskularisering . Strieter et al. visat att förhållandet är dosberoende . Höga doser av 400 ng/ hornhinna gav inte upphov till neovaskularisering, medan doser i intervallet 2-40 ng/ hornhinna resulterade i neovaskularisering. Vidare fann studien intressant regression av vaskularitet efter 14 dagar, vilket föreslog att IL-8 angiogenes genomgick dynamisk modulering som det observerades vid normal sårläkning, vilket tyder på ett dynamiskt samband mellan inflammation och sårläkning.
som tidigare nämnts kan HSK leda till utveckling av neovaskularisering av hornhinnan. HSK klassas som en immunmedierad sjukdom och på grund av att ögat är immunprivilegierat har det ansetts vara en målvävnad för HSK. Man tror att VEGF har en viktig roll i utvecklingen av hornhinnesneovaskularisering som ett resultat av HSK. Det har föreslagits att närvaron av HSK leder till hämning av VEGF-receptor (sVEGFR-1) syntes i högre takt jämfört med VEGF vilket resulterar i en obalans mellan sVEGFR-1 och VEGF och därför accelereras frisättningen av VEGF för att följaktligen orsaka angiogenes . En annan källa till VEGF är infekterade celler som stimulerar produktionen av VEGF som ett resultat av IL-6-uttryck . Ett liknande förhållande har observerats som svar på infekterade celler som uttrycker IL-7, vilket också stimulerar närliggande celler att frigöra VEGF . Den överdrivna frisättningen av VEGF leder till utvecklingen av bräckliga blodkärl i hornhinnan.
Corneal neovaskularisering kan ha en signifikant negativ inverkan på synen. Den fysiska närvaron av kärlen som blockerar och diffrakterar ljus är den huvudsakliga slagmekanismen, med ytterligare inflytande från avsättningen av lipider och proteiner på hornhinnans stromal samt skada på hornhinnans strukturella integritet.
den hypotetiska patofysiologin extrapoleras från djurstudier och lämnar därför viss osäkerhet om huruvida de beskrivna förhållandena kan överföras till en mänsklig modell.
undersöker korneal neovaskularisering i klinisk miljö
hornhinnan kan lätt bedömas i klinisk miljö för undersökning. Slitslampa biomikroskopi kan användas för att bestämma förändringar i hornhinnan inklusive topografiska. Slitslamphjälpmedel är också särskilt användbara vid bestämning av hornhinnans tjocklek, vilket också kan ge bevis på endotelcellfunktion. Diffus belysning kan användas för att bedöma hornhinnan i termer av grova förändringar, medan indirekt och retrobelysning kan användas för att upptäcka lesioner såsom neovaskularisering. Neovaskularisering kan ske mycket snabbt och kan vara utmanande att upptäcka i tidiga stadier.
risken för att utveckla korneal neovaskularisering kan bedömas under rutinmässiga ögonundersökningar. Det har bevisats att tillståndet är vanligare bland vissa populationer som de som bär kontaktlinser. I dessa fall kan sådana patienter klassas som högrisk och screenas med kortare intervall. Detta kan avsevärt minska antalet fall av synförlust i samband med neovaskularisering av hornhinnan.
för de tekniker som hittills beskrivits observeras neovaskularisering endast i avancerade fall när tillståndet redan är välutvecklat. För att vetenskapligt studera patofysiologin för sjukdomsprogressionen skulle det vara användbart att erhålla prover från vävnaden för att observera uttrycket av cellsignalmolekyler (såsom VEGF, IL-6 och IL-7) och utveckla och övervaka tester för att upptäcka sådana tidiga faktorer vid neovaskularisering av hornhinnan.
nuvarande hantering av neovaskularisering av hornhinnan
behandlingen av neovaskularisering av hornhinnan är för närvarande problematisk. Hornhinnetransplantation är för närvarande den enda framgångsrika universella behandlingen för denna sjukdomsprocess. Det finns emellertid olika behandlingsmetoder som har en effekt, såsom aktuella behandlingar, injektioner och laser/ fototerapi. Ett terapeutiskt syfte med dessa behandlingar är att initiera antiangiogenes och stoppa neoangiogenesen i tidiga stadier, medan den andra behandlingsmodaliteten syftar till att uppnå angioregression genom att inducera återgång av omogna kärl.
hornhinnetransplantation
metaanalys på 24 000 hornhinnetransplantat avslöjade att avstötning av transplanterade hornhinnor är högre hos patienter med neovaskularisering. Analysen uppskattar att” närvaro av neovaskularisering av hornhinnan före operationen är 30% mer sannolikt att transplantationen kommer att misslyckas, och mer än fördubblar risken för transplantatavstötning”, med andra ord, ju större neovaskularisering desto högre risk för avstötning . Därför är förberedelse och konditionering av vaskulariserad hornhinna före transplantation en hoppfull potentiell terapeutisk utveckling.
behandling av korneal neovaskularisering-Laser / fototerapi
Argonlaserterapi för korneal neovaskularisering är användningen av en argonlaserstråle, som passerar genom en klar hornhinna, men när det finns många kärl närvarande absorberar hemoglobinet (i blodet) argonenergin som gör att hornhinnans kärl kan koagulera, vilket orsakar reversering av hornhinnans neovaskularisering . Studier har visat sin effektivitet vid regression av neovaskularisering av hornhinnan . Fotodynamisk terapi innefattar en fotosensibiliserande förening, ljus och syre. Föreningen absorberas av den neovaskulära vävnaden och aktiveras genom laserbehandling, vilket gör att fria radikaler frigörs och därmed förstör den omgivande neovaskulära vävnaden och reverserar hornhinnans neovaskularisering . Det har visats att fotodynamisk terapi är säker och har hög effekt hos människor; det är emellertid en mycket kostsam behandlingsmetod såväl som tidskrävande .
både laser och fototerapi behöver ytterligare studier för att bestämma deras effektivitet jämfört med andra terapeutiska strategier. För närvarande har säkerhetsproblem i samband med laserterapi och kostnaden och tiden för fototerapi varit de negativa problemen i kombination med denna innovativa behandling, vilket resulterar i relativt lågt upptag i klinisk praxis. Men en ny studie av Gerten et al. har visat att kombinationsbehandlingen av bevacizumab med argonlaserterapi orsakar en markant minskning av neovaskularisering av hornhinnan, eftersom den argonlaserinducerade koaguleringen stänger de mogna patologiska blodkärlen medan bevacizumab förhindrar ny angiogenes . Därför är hoppet att dessa terapier kommer att introduceras som ett tillägg och användningen kommer att öka.
injektioner
som tidigare beskrivits kan behandling administreras på många sätt, även inkluderande administrering av steroider och anti-VEGF-medel genom subkonjunktivalinjektioner med liknande effekt som topisk behandling. Petsogulu C et al. genomförde en randomiserad kontrollstudie som tittade på resultaten av subkonjunktival bevacizumab i 30 ögon på 30 patienter med neovaskularisering av hornhinnan . 15 ögon randomiserade för att få 2,5 mg / 0.1 ml subkonjunktivalinjektioner och 15 ögon randomiserade till 0,9% saltlösning. En standardbehandling av konserveringsfri dexametason 0,1% droppar fyra gånger om dagen ordinerades för alla patienter vid baslinjen.
författarna visade en minskning av medelområdet för neovaskularisering av hornhinnan med 36% i de 15 ögonen som fick bevacizumab jämfört med en ökning med 90% i ögonen som fick saltlösning placebo. Efter uteslutning av en outlier med ett överdrivet svar visade placeboarmen som behandlades med topisk dexametason 0, 1% under 3 månader endast en minskning med 3% i neovaskularisering av hornhinnan.
Dessutom tillåter denna behandlingsmetod också införlivandet av genterapistrategier. Genterapi innebär överföring av terapeutiska gener till hornhinnan genom olika vektorer. Det finns säkerhetsproblem när det gäller virusvektorer (adenovirus, Retrovirus eller lentivirus) men de är de mest effektiva för att infektera hornhinnans epitelceller med infektionshastigheter på 80-100%, vilket möjliggör högre genöverföringshastigheter jämfört med icke-virala vektorer . Säkerhetsproblemen inkluderar potentialen för replikationsbrist virala vektorer som adenovirus och Retrovirus för att bli replikationskompetenta och patogena igen. Dessutom integrerar retrovirala vektorer slumpmässigt deras Genom i värdceller, vilket kan leda till att infogningsmutagenes uppträder . Genterapier som påverkar angiogena faktorer som VEGF har undersökts, till exempel Lai och kollegor transducerade hornhinnepitelceller med en adenovirusvektor innehållande VEGFR-1-genen i en gnagarmodell och fann att den framgångsrikt inhiberade hornhinnans neovaskularisering . Genterapi kan också ske genom intrasomala eller subkonjunktivalinjektioner eller via elektroporation och genpistol . Användningen av virala vektorer har emellertid den högsta effektiviteten vid transduktion av gener . Vidare, när adenovirusvektorn innehållande VEGFR-1 injicerades subkonjunktivt i en råttmodell av korneal neovaskularisering, inhiberades korneal neovaskularisering . På samma sätt, när en adenoassocierad viral vektor innehållande genen för humant angiostatin (protein-angiogeneshämmare) injicerades subkonjunktivt i en råttmodell, visade råttorna en signifikant minskning av hornhinnans neovaskularisering . Även om genterapi har visat löfte i effektivitet finns det fortfarande tekniska och säkerhetsfrågor som måste övervinnas först .
topikala behandlingar
steroider och anti-VEGF medel är för närvarande grundpelaren initial behandling för korneal neovaskularisering . Aktuella steroider såsom kortison, Dexametason och prednisolon har alla visat sig ha en antiangiogen effekt och hämmar därmed hornhinnans neovaskularisering . Det finns dock studier som tyder på att steroider inte hämmar utvecklingen av korneal vaskularisering . Detta visades emellertid som svar på korneal neovaskularisering efter kemisk skada, med ny forskning som tyder på positiva resultat i andra scenarier . Klintworth har visat att steroidanvändning är mest effektiv för att undertrycka angiogenes när den appliceras direkt efter eller före hornhinneskada och om den appliceras senare har den ingen effekt på utvecklingen av korneal vaskularisering . Man tror att steroider fungerar genom att hämma cellkemotaxi och genom att hämma proinflammatoriska cytokiner som interleukin-1 och -6 . De orsakar också att lymfocyter dödas och hämmar vaskulär dilatation, vilket alla motsvarar deras antiangiogena effekt . Användningen av steroider (såsom kortison) i kombination med heparin och cyklodextriner orsakar en större antiangiogen effekt, vilket leder till utvecklingen av ’angiostatiska steroider’, som tros modulera kollagenmetabolism som helt kan sönderfalla blodkärlens källarmembran . Heparin modulerar uttrycket av anti-angiogena och pro-angiogena faktorer . Steroider har emellertid en betydande biverkningsprofil med negativa föreningar som glaukom och ökad infektionskänslighet på grund av deras immunsuppressiva effekt.
VEGF har visat sig vara avgörande vid inflammatorisk hornhinnesneovaskularisering genom rått experimentell modell . Ögat är en plats som har ’angiogen privilegium’ vilket innebär att den har en balans mellan pro-angiogena och anti-angiogena faktorer. Pro-angiogena faktorer inkluderar VEGF, FGF och PDGF . Selektivt inriktning på dessa angiogena tillväxtfaktorer är önskvärt över steroider på grund av deras biverkningsprofil och mer selektiv verkan. Anti-VEGF-läkemedel fungerar genom att hämma VEGF som förhindrar ny blodkärlbildning genom nedreglering av endotelcellsproliferation. Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som binder till alla VEGF-isoformer .
en annan studie har visat att bevacizumab har en omedelbar hämmande effekt på korneal neovaskularisering och inflammation, men effekterna är mycket kortlivade . Lin och kollegor har på liknande sätt visat att tidig behandling med bevacizumab hämmar neovaskularisering av hornhinnan men sen behandling visar inte dessa funktioner . Detta visar att anti-VEGF-terapi inte är lika effektiv hos individer som har mogna blodkärl eftersom de inte är beroende av pro-angiogena faktorer . Anti-VEGF-behandling är viktig under aktiv kärltillväxt som kännetecknas av närvaron av omogna blodkärl som förlitar sig på pro-angiogena faktorer för proliferation . Detta är i linje med Lin: s resultat att anti-VEGF-behandling (bevacizumab) är effektiv när den används vid tidig behandling av patienter med neovaskularisering av hornhinnan . Anti-VEGF-behandling kan ha biverkningar, inklusive undertryckande av sårläkning, regenerering av hornhinnan och kan systemiskt orsaka högt blodtryck och hjärt-kärlsjukdom . Krizova visade att användningen av bevacizumab är effektiv och mycket säker vid behandling av aktiv korneal neovaskularisering oavsett om den appliceras topiskt eller ges som en subkonjunktiv injektion . De visar emellertid också att bevacizumab inte har samma effekt på Mogen neovaskularisering av hornhinnan och denna behandling botar inte störningen.