vi antimetaboliter

användningen av prodrugs av antimetaboliterna cytosin arabinosid (Ara C), 5-fluoruracil (5-FU) och metotrexat (MTX) levereras i liposombärare har undersökts under det senaste decenniet av olika utredare. Det allmänna tillvägagångssättet var att kemiskt koppla agenterna till en fosfolipidmolekyl och att använda komplexet som en liposomkomponent eller att fästa genom en esterbindning en fettsyrakedja som kan fungera som ett kemiskt ankare till liposommembranet. En gång inuti cellen eller i omlopp förstörs liposomerna och ospecifika esteraser kan klyva esterbindningen och det aktiva läkemedlet frigörs långsamt. Detta tillvägagångssätt fungerar bäst för antimetaboliter eftersom de är s-fasspecifika och därför effektivare när celler kontinuerligt utsätts för dem. Vi har använt detta tillvägagångssätt för antracyklinerna29 och platinaföreningarna, som är icke-s-fasspecifika medel. Trots de lovande resultaten har ingen av formuleringarna som beskrivs nedan utvecklats för klinisk utvärdering.

Rubas et al.36 har rapporterat liposomformuleringen och antitumöraktiviteten hos N4 och 5′ oleyl och palmitoylderivatiserad Ara-C. inkorporeringseffektiviteten var mycket hög (85-97%) även vid låga lipid : läkemedelsförhållanden (4:1). Liposomprodrugformuleringarna var 5-10 gånger mer potenta än fri Ara-C mot L1210 leukemi. Vid de optimala doserna var prodrogerna också effektivare än fri Ara C i denna tumörmodell men ungefär lika effektiv mot B16 melanom. Författarna spekulerade i att införlivandet av Ara-C-prodrogerna i liposomer ger skydd mot snabb nedbrytning och systemisk clearance som kan förklara den förbättrade styrkan och förbättrade antitumöraktiviteten. Det är dock mycket troligt att de observerade fördelarna bara kan vara resultatet av långsam bindningsklyvning och långvarig exponering av tumörcellerna för antitumörmedlet.

Kinsky et al.37 rapporterade formuleringen och in vitro-antitumöraktiviteten av metotrexat-sackaros-dmpe i celler som är känsliga och resistenta mot MTX på grund av ett transportunderskott eller förstärkning av dihydrofolatreduktas. MTX-prodrugen var lika cytotoxisk mot föräldraceller och celler resistenta på grund av en transportdefekt och kunde delvis övervinna resistens i cellerna resistenta på grund av enzymförstärkning. Inga in vivo-studier med sådana föreningar rapporterades.

Mer nyligen, Borssum Waalkes et al.38 har rapporterat formulering och in vitro cytotoxicitetsstudier med liposomala formuleringar av diacylerade derivat av 5-fluoro-2 ’ – deoxyuridin (FUdR). Lipofila produkter framställdes genom förestring av de fria hydroxylgrupperna i sockerdelen med fettsyror med olika kedjelängd. FUdR-diplamitat och dioktanoat syntetiserades och införlivades i liposomer. FUdR-dipalmitat inkorporerades mycket effektivt i olika typer av liposomer och inget utbyte av prodrugen med plasmakomponenter eller hydrolys observerades när liposomerna inkuberades med plasma. Det motsatta observerades med FUdR-dioktanoat. In vitro-cytotoxiciteten hos prodrug liposomala formuleringar bedömdes mot C26 kolon adenokarcinomceller som är mycket känsliga för FUdR. FUdR-dipalmitat var flera gånger mindre potent än FUdR-dioktanoat och FUdR. Författarna drog slutsatsen att skillnaderna i antitumöraktivitet mellan de olika prodrogerna och formuleringarna troligen beror på skillnaderna i hydrolyshastigheten för prodrogerna till FUdR genom esterasaktivitet i serum-eller tumörcellerna.

slutligen Jorge et al.39 rapporterade liposomformuleringen, farmakokinetiken, in vivo-toxiciteten och in vivo-antitumöraktiviteten hos ett prodrug av L-asparaginas, palmitoyl-L-asparaginas. Den liposomala formuleringen av prodrugen jämfördes med den fria prodrugen. Prodrugen införlivad i liposomer visade en anmärkningsvärt förlängd blodhalveringstid, var icke-immunogen och hade liknande in vivo antitumöraktivitet.