Abstrakt

Internationella byrån för cancerforskning (Lyon, Frankrike) drog nyligen slutsatsen att 2,3,7,8-tetraklordibenso-p-dioxin (TCDD) är ett cancerframkallande ämne. Det har gjorts få mänskliga studier och riskbedömningar med kvantitativa exponeringsdata. Författarna genomförde tidigare exponeringsresponsanalyser baserade på beräknad extern TCDD-exponering för 3,538 amerikanska manliga kemiska arbetare och fann en positiv trend för all cancer med ökande kumulativ exponering. I den aktuella studien användes 1988-data från 170-arbetare med både uppskattad extern exponering och kända serum-TCDD-nivåer för att härleda förhållandet mellan de två. Denna härledda relation användes för att uppskatta serum TCDD-nivåer över tid för alla 3,538-arbetare, och nya dos-responsanalyser utfördes med användning av kumulativ serumnivå. En positiv trend (p = 0.003) hittades mellan beräknad log kumulativ TCDD-serumnivå och cancerdödlighet. För män var den överskjutande livslängden (75 år) risken att dö av cancer givet ett TCDD–intag av 1.0 pg/kg kroppsvikt per dag, dubbelt bakgrundsintaget, uppskattningsvis 0.05-0.9% över en bakgrundslivstidsrisk för cancerdöd på 12.4%. Data från denna kohort överensstämmer med en annan epidemiologisk riskbedömning från Tyskland och stöder de senaste slutsatserna från US Environmental Protection Agency.

1997 fastställde Internationella byrån för cancerforskning att 2,3,7,8-tetraklordibenso-p-dioxin (TCDD) är ett cancerframkallande ämne (1), och 2001 följde den amerikanska regeringens nationella toxikologiprogram (Internetadress :www.niehs.nih.gov). TCDD är en multisite carcinogen hos djur; det är inte direkt genotoxiskt och verkar hos djur och människor via en arylkolvätereceptor närvarande i många vävnader (1). Epidemiologiska bevis pekar på ett generaliserat överskott av alla cancerformer, utan något uttalat överskott på specifika platser.

1999 publicerade vi en exponeringsresponsanalys av 3 538 manliga arbetare utsatta för TCDD-förorenade produkter (triklorfenol eller dess derivat) vid åtta amerikanska kemiska anläggningar (2). Exponeringspoäng tilldelades varje arbetare för varje jobb som hölls på grundval av en arbetsexponeringsmatris, som i sin tur baserades på 1) en uppskattad kontaktnivå med TCDD, 2) graden av TCDD-kontaminering av produkten vid varje anläggning över tiden och 3) fraktionen av en arbetsdag under vilken en arbetare sannolikt skulle vara i kontakt med TCDD-förorenade produkter (3). Mängden triklorfenol (eller derivat) som produceras vid en anläggning användes inte, eftersom det inte är direkt relevant för exponeringsnivån när dessa tre faktorer har beaktats. Exponeringspoängen var i huvudsak en relativ rangordning av exponeringen bland alla arbetare, vilket möjliggjorde beräkning av en kumulativ exponeringspoäng och analyser av exponerings-responstrender. I dessa analyser fann vi en signifikant positiv trend för alla cancerformer med ökande exponering.

i den aktuella studien använde vi data för 170 arbetare vars serum TCDD-nivåer och exponeringspoäng var tillgängliga för att uppskatta förhållandet mellan exponeringspoäng och serum TCDD-nivå för alla 3,538-arbetare i vår kohort. Vi genomförde sedan en dos-responsanalys av all cancerdödlighet efter nivå av kumulativ TCDD i serum. Slutligen använde vi det uppskattade förhållandet mellan serumnivå och TCDD-intag för att uppskatta risken för cancerdödlighet efter nivå av TCDD-intag, i termer av pikogram per kg kroppsvikt per dag. Detta är exponeringsmått som konventionellt används i folkhälsorekommendationer för exponering för TCDD.

material och metoder

För en av de åtta växterna där vår kohort arbetade, var serumnivåer av TCDD (lipid justerad) tillgängliga för 199 arbetare från och med 1988; för back-extrapolering till nivåer vid den senaste exponeringen begränsade vi dessa arbetare till de 170 vars 1988-nivåer var större än 10 ppt, vilket togs som det övre området för en bakgrundsnivå (giltig back-extrapolering, baserad på antagande av en konstant eliminering efter yrkesmässig exponering, är inte möjlig när nivåerna har återgått till bakgrunden). Med användning av 1) den beräknade halveringstiden för TCDD (8.7 år (4)), 2) den kända arbetshistoriken för varje arbetare, 3) en enkel farmakokinetisk modell för lagring och utsöndring av TCDD och 4) exponeringspoängen för varje jobb som innehas av varje arbetare över tiden genomförde vi en regressionsanalys där den uppskattade TCDD-nivån vid tidpunkten för senaste exponeringen modellerades som en funktion av exponeringspoäng för dessa 170 arbetare.

här är y serumnivån, är den första ordningens eliminationshastighetskonstant (baserat på en halveringstid på 8,7 år (4)), och är tiden (i år) mellan slutet av exponeringen och 1988. För back-extrapolering subtraherades en antagen bakgrundsnivå på 6,1 (mediannivån på 79 icke–exponerade arbetare från vilka blod också drogs 1988 (5); intervall, 2,0-19,7) och tillsattes sedan igen efter att back-extrapoleringen var klar.

vi använde en enkel enfack, första ordningens farmakokinetisk modell för sin enkelhet och eftersom den används allmänt i litteraturen, även om mer komplicerade farmakokinetiska modeller kan ha använts (7). Genom känslighetsanalys analyserade vi också data genom att anta en 7,1-årig halveringstid, en tidigare uppskattning i litteraturen (8).

När vi hade uppskattat koefficienten relaterade serumnivåer och exponeringspoäng använde vi detta förhållande för att uppskatta serum TCDD-nivåer över tid på grund av yrkesmässig exponering (minus bakgrundsnivån) för alla 3,538-arbetare i vår kohort. Vi använde samma Flesch-Janys et al. farmakokinetisk Modell (6). Därefter integrerade vi dessa tidsspecifika serumnivåer över tid för att härleda för varje arbetare en kumulativ serumnivå, eller ”område under kurvan” på grund av yrkesmässig exponering. Vi lade sedan till en antagen bakgrundsnivå på 5 ppt per år (bakgrundsnivån antas vanligtvis i många industriländer, och vi använde också 6.1 ppt i vissa analyser; resultaten varierade lite med små förändringar i antagen bakgrundsnivå).

TCDD byggs upp och utsöndras samtidigt under exponering, och sedan minskar serumnivåerna när TCDD gradvis utsöndras efter exponering. Figur 1 illustrerar förhållandet mellan serum TCDD-nivåer över tid och kumulativ serumnivå (området under kurvan). Visas är serumnivåer (ppt TCDD) för en hypotetisk arbetare utsatt för ett bakgrundsnivåintag på 1 pg/kg kroppsvikt per dag fram till 20 års ålder och sedan yrkesmässigt utsatt för 20 pg/kg kroppsvikt per dag fram till 30 års ålder.

Exponeringsresponsanalyser utfördes för all cancerdödlighet (det fanns 256 cancerdödsfall) och en bakgrundsnivå på 5 ppt TCDD antogs. Analyser utfördes med hjälp av Cox regression (PHREG-proceduren i SAS statistiska programvara) där tidsvariabeln var ålder (9). Modellen bestod av en exponeringsvariabel (tidsberoende) och kategoriska variabler för födelsedatum (fyra kategorier, fasta). Detaljer finns i originalpublikationen (2).

vi passar modeller med olika exponeringsmått, inklusive kumulativ serumnivå och loggen för kumulativ serumnivå, med olika lags och genomsnittlig exponering. Vi genomförde också analyser med kumulativ serumnivå och en kubisk spline-Modell (10) (fem knop; 5, 25, 50, 75 och 95 procent), vilket ger en relativt obegränsad exponeringssvarskurva. Vi monterade också flera modeller med kumulativ exponering som antog antingen ingen tröskel eller en bitvis linjär modell, eller en kombination av båda. Tröskelmodellen antog en platt linje (ingen ökande risk med ökande dos) för låga doser; sedan, vid en uppskattad cutpoint (tröskeln), började ett obegränsat linjärt dosrespons. Den bitvis linjära modellen tillät ett dosrespons med två stycken, vardera linjära. De bästa skärpunkterna eller tröskelvärdena för dessa modeller valdes genom en elimineringsprocess.

medan fokus för vår analys var på TCDD, genomförde vi också några dos-responsanalyser med uppskattade toxiska ekvivalenter (TEQs); TEQs möjliggör gruppering av alla dioxiner och furaner enligt deras toxiska ekvivalensfaktor (1). TCDD antogs vara den mest toxiska av alla dioxiner och furaner, med en toxisk ekvivalensfaktor på 1,0. TCDD representerar cirka 10 procent av alla TEQs på miljönivåer (11), vilket innebär att TCDD tros vara ansvarig för cirka 10 procent av toxiciteten hos alla dioxiner och furaner. I våra data antog vi att yrkesmässig exponering var helt för TCDD, utan någon annan yrkesmässig exponering för dioxiner och furaner, baserat på laboratoriedata som indikerar att andra dioxiner och furaner inte skilde sig mellan våra egna arbetare och icke-exponerade kontroller (5). Vi antog att bakgrundsserumnivåerna var ungefär 50 ppt TEQs i våra exponerings-responsanalyser, 10 gånger bakgrundsnivån för 5 ppt TCDD. Vi genomförde sedan en exponeringsresponsanalys med hjälp av TEQs; Detta motsvarade att lägga till en bakgrundsnivå på 50 ppt snarare än 5 ppt i vår ursprungliga analys.

Exponeringsresponsanalyser där kumulativ serumnivå användes gav en regressionskoefficient, vilket möjliggjorde uppskattning av risk per enhet av kumulativ serumnivå (av antingen TCDD eller TEQs). För att ge riskberäkningar för TCDD (eller TEQs) intag per dag använde vi standardantaganden antagna från Världshälsoorganisationen (11), det vill säga att serumkoncentrationer (lipidjusterad) återspeglar koncentrationen i allt kroppsfett; att kroppsfett representerar cirka 30 procent av kroppsvikt; och att under steady-state-förhållanden resulterar varje enhet av TCDD (eller TEQs) intag i termer av pikogram per kg kroppsvikt per dag i 10 enheter pikogram per gram lipid (ekvivalent, ppt av lipid) eller 2 enheter nanogram per kg kroppsvikt.

överskott av livstidsrisk genom ålder 75 år beräknades för män och kvinnor. Vår kohort bestod endast av män, och de flesta cancerdödlighetsdata för TCDD är endast baserade på män. Vi beräknade risker för övertid för kvinnor genom att anta att män och kvinnor har samma relativa risker. Det finns emellertid vissa djurbevis för könsspecifika effekter för TCDD (1), Så extrapolering av risk från män till kvinnor för alla cancerformer kan vara tveksamt; epidemiologiska bevis för kvinnor är för knappa för att ge en guide. Resultat från två av de bäst passande modellerna användes. Bakgrundsexponering antogs inträffa från födseln. Vi justerade för konkurrerande orsaker (12). Överdriven risk uppskattades för en dos av två gånger bakgrundsnivåer, vilket vi antog vara ett intag av 0.5 pg/kg kroppsvikt per dag, vilket vid steady state leder till en nivå av ca 5 ppt TCDD i blodlipiderna. För riskuppskattning av TEQs antog vi ett bakgrundsintag på 10 pg/kg per dag, vilket ledde till cirka 50 ppt TEQs i blodlipiderna. Bakgrund all-cancer och all-orsak dödlighet togs från US vital statistics data för åren 1995-1997 (13).

resultat

tabell 1 ger en del beskrivande statistik för kohorten. Även om de flesta arbetare utsattes för TCDD i bara några år (medelvärde 2, 7), exponerades 10 procent i mer än 8 år. Denna kohort exponerades kraftigt, vilket framgår av deras höga serumnivåer i slutet av exponeringen. Uppskattade serumnivåer för hela kohorten var i linje med serumnivåerna för de 170 försökspersoner för vilka vi hade faktiska serumdata. Anläggningen där dessa 170 personer arbetade (växt 1) var mitt i fördelningen av exponering per växt (2).

Figur 2 visar de observerade och förutsagda serumnivåerna av TCDD baserat på linjär regression av uppmätta serumnivåer på uppskattade exponeringspoäng. Spearman-korrelationskoefficienten mellan den observerade back-extrapolerade serumnivån vid tidpunkten för sista exponeringen och den förutsagda serumnivån var 0,65 för dessa 170 arbetare (p = 0,0001). Tillämpning av regressionskoefficienten som relaterar serumnivå till exponeringspoäng för hela kohorten ledde till uppskattade serumnivåer för varje arbetare över tiden. För hela kohorten var Spearman-korrelationskoefficienten mellan kumulativ exponeringspoäng i slutet av exponeringen och den uppskattade serumnivån i slutet av exponeringen 0,90.

i exponeringssvarsanalyser där kumulativ serumnivå användes som en prediktor för all cancerdödlighet i Cox-regressionsanalyser, använde den bäst passande modellen loggen för kumulativ serumnivå (området under kurvan) fördröjd 15 år. Koefficienten för denna modell var 0,097 (standardfel, 0,032; p = 0,003; modell chi-kvadratstatistik = 11,3, 4 df). Modellen med en 15-årig fördröjning för loggen över kumulativ exponering passar bättre än den analoga modellen utan fördröjning (modell chi-kvadratstatistik = 7,5, 4 df). Vi analyserade också data genom att anta en halveringstid på 7,1 år (en tidigare uppskattning i litteraturen (8)). Den resulterande exponeringskoefficienten för log kumulativ serum TCDD-nivå (fördröjd 15 år) förändrades inte mycket (det var 4 procent lägre).

den kubiska spline-modellen, som inte påför en viss form på dosresponsen, gav inte en bättre passform än den modell där loggen för kumulativt serum sjönk 15 år (skillnad i -2 log-Sannolikhet, chi-kvadratstatistik = 0,9, 3 df; p = 0.83) användes, vilket indikerar att modellen med loggen för kumulativt serum var ganska bra. Vi genomförde också kategoriska analyser av septil av kumulativ serumnivå. Kursförhållandena från denna analys visas i tabell 2. Figur 3 visar dosresponsen för modellen som använde loggen för kumulativ serumnivå (fördröjd 15 år), tillsammans med den kategoriska dataanalysen.

medan loggen för kumulativt serum (fördröjd 15 år) gav en rimlig passform till data, passade denna exponeringsmått inte lika bra som loggen för den kumulativa exponeringspoängen (fördröjd 15 år), som vi använde i tidigare analyser (2). Förbättringen av loggsannolikheten mellan modellen som använde log kumulativt serum och modellen där log kumulativ exponeringspoäng användes var 3.99. A priori det nuvarande tillvägagångssättet baserat på serumnivå, en förmodligen relevant biologisk dos, förväntas prestera bättre för att förutsäga cancer än vårt tidigare tillvägagångssätt baserat på externa exponeringspoäng. Det är möjligt att felaktigheter som infördes vid uppskattningen av extern exponeringspoäng ledde till en sämre passform. Båda mätvärdena gav dock en bra passform till data, och användning av intern dos har fördelen att det tillåter risker att bedömas i termer av enheter som kan användas för reglering av tillåten exponering.

Exponeringsresponsanalyser utfördes också för uppskattade TEQs; vi använde loggen över kumulativa TEQs med en 15-årig fördröjning och antog en bakgrundsnivå på 50 ppt. Dessa analyser resulterade återigen i en betydande positiv trend. Passformen var inte riktigt lika bra som modellen där TCDD användes (exponeringssvarskoefficient = 0, 134; standardfel, 0, 051; p = 0, 008; modell chi-kvadratstatistik = 9, 2, 4 df).

en bitvis linjär modell med en enda skärpunkt vid 40 000 TCDD ppt-år passar nästan lika bra som modellen där loggen för kumulativ serumnivå användes (modell chi-kvadratstatistik = 12,5, 5 DF respektive 11,3, 4 DF). Den bitvis linjära modellen visade en ökande lutning upp till 40 000 serum TCDD ppt-år, varefter det fanns ett praktiskt taget platt linjärt dosrespons (vilket återspeglade avgången av dosresponsen vid de högsta doserna (tabell 2)). Cirka 10 procent av kohorten hade kumulativa serum TCDD-nivåer på mer än 40 000 ppt-år. Att lägga till en komponent för en tröskelmodell förbättrade inte passformen för den icke-lag-bitvis linjära modellen (modell Sannolikhet = 12,4, 6 df).

vi undersökte om det observerade positiva dosresponsen var konsekvent mellan de åtta växterna som studerades. En interaktionsmodell med separata interaktionsvillkor för sju växter ökade modellens Sannolikhet över modellen som använde log kumulativt serum i en grad som närmade sig konventionell statistisk signifikans (chi-kvadratstatistik = 13,6, 7 df; p = 0,06), vilket indikerar viss, men inte extrem, heterogenitet mellan växter. Koefficienterna (standardfel) för log kumulativt serum över de åtta växterna var 0.03 (0.12), 0.08 (0.04), 0.09 (0.06), 0.09 (0.04), 0.10 (0.04), 0.11 (0.06), 0.14 (0.04), och 0,21 (0,07).

När det gäller tendensen hos dos-responskurvan att svansa av vid mycket höga doser, som vi observerade i både kategoriska och kontinuerliga analyser, har vi tidigare hävdat (2) att exponeringar kan ha varit dåligt uppskattade för de arbetare som utsätts för de allra högsta nivåerna av TCDD. Ett antal av dessa arbetare hade mycket korta, höga exponeringar under sanering av ett spill. Denna felmätning kan vara en orsak till att tailing off av dos-responskurvan vid mycket höga doser. Andra möjligheter inkluderar en mättnadseffekt, där mycket höga exponeringar inte har någon ökad effekt på resultatet, eller en utarmning av en hypotetisk mottaglig population när relativa risker ökar, särskilt för en sjukdom (alla cancerformer) med hög bakgrundsfrekvens. Sådan avskärning av kurvan vid mycket höga exponeringar har setts i andra exponeringskurvor för yrkeskarcinogener, inklusive kadmium (14), radon (15), diesel (16) och arsenik (17). (Lubin et al. (18) har hävdat att mätfel kan bero på detta fenomen i arsenikuppgifterna.)

livstidsrisk uppskattades genom att anta ett konstant intag av 1 pg/kg per dag av TCDD, över en bakgrund av 0.5 pg/kg per dag (eller 10 pg/kg per dag av TEQs, över en bakgrund av 5 pg / kg per dag av TEQs). Detta intag skulle leda, under steady-state-förhållanden, till en blodlipidnivå på 10 ppt TCDD (eller 100 ppt TEQs). Japan och Kanada rekommenderar tolerabla dagliga intagsnivåer på 10 pg/kg per dag av TEQs, ungefär motsvarande ett intag av 1 pg/kg per dag av TCDD (1). Världshälsoorganisationen sänkte sitt rekommenderade dagliga intag av dioxiner/furaner till 1-4 TEQs 1998 (19), vilket motsvarar cirka 0,1–0,4 pg / kg per dag av TCDD.

resultat för uppskattningar av livstidsrisk visas i tabell 3. När vi använde modellen baserad på loggen för kumulativ serumnivå släpade 15 år var livstidsrisken (vid 75 års ålder) för alla cancerformer 9 per 1 000 för män och 8 per 1 000 för kvinnor för en TCDD-exponering på 1,0 pg/kg per dag, över en bakgrundsrisk för cancerdöd på 11-12 procent vid ett antaget bakgrundsintag på 0,5 pg/kg per dag. Den bitvis linjära modellen gav en lägre livstidsrisk: 0,5 per 1 000 för män och kvinnor. Dessa resultat illustrerar känsligheten hos uppskattningar av överskottsrisk i det låga dosintervallet för den valda modellen.

tabell 3 visar också livstidsriskerna för en exponering på 10 pg/kg per dag av TEQs, vilket motsvarar en fördubbling över bakgrundsnivåer.

diskussion

Vi hittade en ökande cancerrisk med ökande nivå av kumulativ TCDD i serum, parallellt med våra tidigare fynd (2) av ett positivt dos-responsförhållande mellan cancer och kumulativ (extern) exponeringspoäng. Detta resultat är inte förvånande med tanke på korrelationen mellan beräknad serumnivå och extern exponeringspoäng. Betydelsen av resultatet är att det möjliggör riskbedömning för miljöexponeringar i enheter som är användbara för folkhälsomyndigheter: TCDD-intag per dag.

som vi argumenterade i vårt tidigare papper (2) är det positiva dosresponset sannolikt inte beroende av andra hypotetiska yrkesexponeringar eller livsstilsfaktorer. Andra yrkesexponeringar var inte konsekventa mellan de åtta växterna vi studerade och skulle inte förväntas vara korrelerade med kumulativ exponering för TCDD över alla växter. Förutom dioxin har endast en känd yrkeskarcinogen identifierats i denna kohort, närvarande vid en enda växt och påverkar en enda, relativt sällsynt cancer (blåsan). Att utesluta blåscancer från alla cancerformer förändrade inte det positiva dosresponset för de återstående cancerformerna. Viktiga skillnader i rökning eller socioekonomisk status förväntas inte mellan arbetare med olika kumulativa TCDD-exponeringsnivåer. Icke-rökrelaterade cancerformer visade samma dosrespons som rökrelaterad cancer.

Så vitt vi vet har det bara gjorts en tidigare riskbedömning baserad på en epidemiologisk studie, som genomfördes av Becher et al. i en kohort av tyska kemiska arbetare (20). Dessa författare använde en metod för att uppskatta kumulativa serumnivåer som liknade våra. När ett TCDD-intag av 1.0 pg/kg per dag och en 10-årig latens antogs, resulterade deras tre bäst passande modeller i en rad risker för övertid för män (genom ålder 70 år) av 0.0013-0.0056. Vår uppskattning med våra två bäst passande modeller genom ålder 70 år (inte ålder 75 år, som i tabell 3) är 0.007–0.0004 för män för ett TCDD-intag av 1.0 pg/kg per dag, i samma intervall som hittades av Becher et al.

våra uppskattningar av livstidsrisk är modellberoende, vilket ofta sker vid bedömning av risker vid låga nivåer där formen på dos-responskurvan kan ha stort inflytande. Vår uppskattning av livstidsrisk efter 75 års ålder med hjälp av en bitvis linjär modell snarare än loggen för kumulativ dos är en storleksordning lägre (0.0005 vs. 0.009). Även om båda modellerna passar data ganska bra, kan den bitvis linjära modellen vara att föredra framför log kumulativ dosmodell eftersom den senare är begränsad till att ha sin högsta lutning vid låga doser. Denna höga lutning förutsäger stora ökningar av cancerhastigheter för små dosökningar i lågdosregionen, vilket kan vara orealistiskt. Resultat baserade på båda modellerna stöder en livstidsrisk i storleksordningen 10-3-10-2 för en miljöexponering för TCDD (eller TEQs) vid två gånger bakgrundsnivåer. Denna uppskattning ger stöd till ett nyligen utarbetat utkast till Environmental Protection Agency risk assessment för dioxin, som har liknande uppskattningar av livstidsrisk vid höga nivåer av miljöexponering (Internetadress: www.epa.gov/ncea/dioxin.htm).

det finns ett antal begränsningar för vårt tillvägagångssätt, vilket introducerade oprecision. Till exempel använde vi en konstant uppskattning av halveringstiden för TCDD; i praktiken kommer halveringstiden sannolikt att variera beroende på kroppsvikt, om vilken vi hade begränsade data. Ännu viktigare var att vi var begränsade till ett urval av 170 personer vid en kemisk anläggning för att uppskatta förhållandet mellan exponeringspoäng och serumnivå, och dessa arbetare kanske inte har varit representativa för alla i studien. Arbetshistoria vid denna anläggning var inte lika detaljerad som vid några andra växter, vilket hindrade den ursprungliga utvecklingen av externa exponeringspoäng vid denna anläggning. Denna begränsning introducerade i sin tur felaktighet vid uppskattning av förhållandet mellan serumnivåer och exponeringspoäng vid denna anläggning, vilket sedan påverkade noggrannheten att uppskatta serumnivåer från exponeringspoäng vid alla andra växter. Ändå visade sig de kumulativa serumnivåerna vara en rimligt bra prediktor för cancer och gav en rimlig passform till data. Vidare gjorde användningen av kumulativa serumnivåer det möjligt för oss att uppskatta risken i intagsenheter (pikogram per kilo per dag) som, till skillnad från externa exponeringspoäng, är användbara för folkhälsa och tillsynsmyndigheter.

arbetarna vi studerade var starkt utsatta för TCDD och hade exponeringsnivåer i genomsnitt tre storleksordningar högre än bakgrunden (1,589 ppt vid tiden för senaste exponeringen mot en bakgrund av 5-10 ppt). Genomsnittet dominerades dock av de arbetare i topp 10 procent av exponeringsfördelningen. Den uppskattade mediannivån vid tidpunkten för den senaste exponeringen var betydligt lägre, 98 ppt. Ett stort antal försökspersoner hade relativt låga uppskattade exponeringsnivåer. I vår kohort var 5: e, 10: e och 25: e percentilerna av uppskattade serumnivåer vid tidpunkten för senaste exponeringen 18, 21 respektive 37 ppt. Med tanke på att betydande antal försökspersoner endast hade exponeringsnivåer flera gånger de i bakgrunden, kan extrapolering av våra exponeringsresponsdata för att uppskatta risken vid bakgrundsnivåer inte anses vara orimligt. Formen på den totala dosresponskurvan drevs emellertid fortfarande av de arbetare med de högsta exponeringarna som hade högre cancerfrekvenser. Detta dilemma är typiskt i många riskbedömningar.

djurdata, främst från råttor, ger inte konsekventa bevis för huruvida det cancerframkallande svaret på TCDD har en tröskel vid låga dosnivåer (19). I våra egna data passade modeller med tröskelvärden (förutsatt att ingen riskökning vid låga doser) inte lika bra som modeller utan dem.

Observera att i våra data är den relativa risken (hastighetsförhållandet) för cancer på grund av en fördubbling av bakgrundsexponering under en 75-årig livstid mycket liten, allt från 1.005 till 1.07. Denna lilla relativa risk är emellertid tillräcklig för att resultera i överskridande livstidsrisker i storleksordningen 10-2 eller 10-3 för att dö av cancer, eftersom bakgrundsrisken för cancerdödlighet vid 75 års ålder är hög (12 procent).

våra exponeringsresponsresultat, i kombination med liknande resultat från en tysk kohort (20), ger stöd till den senaste Miljöskyddsbyråns riskbedömning för dioxin. Användningen av humandata för riskbedömning, när kvantitativa uppskattningar av exponering finns tillgängliga, ger fördelar jämfört med djurdata för att uppskatta risken för människor genom att undvika de osäkerheter som är inblandade i extrapolering från gnagare till människor (21). I vårt fall hade vi turen att ha rimligt bra data för att uppskatta mänsklig exponering, överlägsen de som finns i många epidemiologiska studier; vi kunde dra nytta av den långa halveringstiden för TCDD hos människor och tillgängligheten av serum TCDD-nivåer i ett urval av vår kohort.

författarna erkänner Drs Sue Nowlin och Amy Feng, som gav värdefull programmeringshjälp. Värdefulla kommentarer till utkastet till manuskript mottogs från Dr Linda Birnbaum, Dieter Flesch-Janys, Dave Dankovic, Leslie Stayner, Manolis Kogevinas och Kenny Crump.