de senaste åren har sett ett ökat intresse för submassiv lungemboli (PE), drivet av publicering av en stor randomiserad studie, flera metaanalyser och prospektiva studier av kateterriktad trombolys (CDT).1-7 det finns ingen annan PE-kategori som bär den kliniska equipoisen än den för submassiv PE. Nästan varje aspekt av submassiv PE lämpar sig för kontroverser, inklusive dess definition, gravitation, behandling och bidrag till långvarig sjuklighet. Därför är det inte förvånande att samhällsriktlinjer inte erbjuder starka rekommendationer utanför antikoagulation för behandling av submassiv PE.8,9
den här artikeln presenterar de viktigaste frågorna kring submassiv PE och diskuterar hur nästa submassiva PE-försök kan se ut.
Vad är den bästa definitionen av en submassiv PE, och är alla submassiva PEs samma?
Submassiv PE definieras i American Heart Association-riktlinjerna som höger ventrikulär (RV) dysfunktion utan hypotoni. RV-dysfunktion kan identifieras med dynamisk (ekokardiografi) eller statisk (datortomografi ) avbildning, biomarkörer för RV-stam och/eller ischemi (hjärnnatriuretisk peptid eller troponin) och/eller vissa förändringar som ses på elektrokardiografi.8 inom denna definition finns dock en rad kliniska presentationer. Även om vissa patienter ser obekväma, akut dyspneiska ut och på gränsen till hemodynamisk instabilitet, verkar andra bekväma, upprätthåller normal syremättnad i rumsluften och har inte en förhöjd andningsfrekvens. Data som hittills genererats är emellertid inte tillräckligt granulära för att bestämma vilka patienter med submassiv PE som har högre risk för kortsiktiga, dåliga resultat.riktlinjerna för European Society of Cardiology (ESC) delar upp submassiv (mellanliggande) PE i hög risk och låg risk, och de föreslår behandlingsupptrappning för patienter i högriskkategorin och konservativ hantering för patienter i lågriskkategorin.10 hög risk definieras som en förenklad poäng för lungemboli Severity Index (PESI) 1, bevis på RV-dysfunktion sett på CT eller ekokardiografi och en förhöjd RV-biomarkör (dvs troponin, BNP). Låg risk definieras som ett förenklat pesi-poäng 1 och antingen (1) inga tecken på RV-dysfunktion eller (2) RV-dysfunktion vid avbildning utan förhöjd biomarkör eller (3) en förhöjd biomarkör utan RV-dysfunktion. Motiveringen för detta schema är resultaten från den nyligen avslutade PEITHO-studien, 5 den största randomiserade studien av systemisk trombolys kontra antikoagulation ensam för behandling av submassiv PE, som endast registrerade högriskpatienter med mellanliggande (submassiv) PE. Det fanns en 5, 6% dödlighet eller klinisk försämring hos patienter som behandlades med antikoagulation ensam, en tillräckligt hög förekomst för ESC-författarna att definiera mellanliggande högrisk PE enligt PEITHO-inklusionskriterierna.
hur vanligt är submassiv PE, och vad är dödligheten?
cirka 300 000 till 600 000 PEs diagnostiseras i USA per år. Det är svårt att exakt uppskatta den totala dödligheten, eftersom många patienter har comorbida tillstånd eller dör innan de presenteras på sjukhuset. Men intervallet mellan 60 000 och 150 000 dödsfall per år.
vissa studier noterar att rv-dysfunktion eller stam förekommer hos upp till 50% av patienterna med akut PE,11 men det troliga intervallet är mellan 25% och 35%. Även detta nummer indikerar att ett betydande antal patienter har RV-dysfunktion vid presentation. Registerdata från slutet av 1990-talet innebär en hög dödlighet från submassiv PE, från 10% till 15%.12,13 varje markör för RV-dysfunktion är associerad med en förhöjd 30-dagars mortalitetsrisk, allt från två till åtta gånger beroende på studien och den undersökta markören.14-16
däremot är den kombinerade dödligheten i antikoagulationsarmarna i de två största randomiserade studierna av submassiv PE 3% (19 dödsfall hos 637 patienter).5,17 det antas att patienter i dessa studier övervakades närmare för tecken på klinisk försämring än de i registret och därmed återupplivades snabbare.
är klinisk försämring en viktig slutpunkt?
klinisk försämring, definierad i huvudsak av PEITHO-studien som övergång från submassiv till massiv PE, har använts som en del av en sammansatt primär endpoint tillsammans med dödlighet i flera randomiserade studier av systemisk lytik. Även om mortaliteten inte var signifikant annorlunda mellan de patienter som behandlades med systemisk trombolys och de som behandlades med antikoagulation ensam, möttes den sammansatta slutpunkten för död och klinisk försämring signifikant oftare i antikoagulationsarmarna. Implikationen är att tidig trombolys minskar förekomsten av klinisk försämring senare på sjukhuskursen. Systemiska metaanalyser har bekräftat att systemisk trombolys minskar graden av klinisk försämring.6
vissa kliniker hävdar att en liten men signifikant ökning av klinisk försämring (5% mot 1,6% för antikoagulation respektive trombolys)5 inte är en övertygande anledning att behandla med systemiska trombolytika med tanke på den stora blödningsrisken (6% extrakraniell och 2% intrakraniell i PEITHO). Dessa utövare hävdar att fördelarna uppväger riskerna endast om patienten försämras. Andra hävdar att risken för blödning hos patienter utan riskfaktorer är låg och att klinisk försämring är flyktig och osäker att hantera och därför värt att undvika.
Vad är det bästa alternativet när behandling eskalering utöver antikoagulation övervägs?
de flesta data har samlats in för systemisk trombolys, som har studerats i över 3 decennier. Det senaste året har tre metaanalyser publicerats samt PEITHO-studien, som var den största randomiserade studien som utvärderade systemiska lytika som hittills genomförts. Även om PEITHO inte fann någon mortalitetsfördel med användning av systemiskt administrerat tenecteplas för submassiv PE, fann en metaanalys av Chatterjee et al en liten men statistiskt signifikant minskning av mortaliteten hos patienter med submassiv PE som behandlades med systemisk trombolys (vilket läkemedel som helst).1 Det är också uppenbart att större och intrakraniell blödning ökar signifikant hos patienter som får systemisk trombolys. Det verkar som om denna risk är särskilt hög för äldre patienter.
kirurgisk embolektomi brukade reserveras för patienter med massiv PE som misslyckades med systemisk trombolys och utvecklades till eller i kardiogen chock. Dödligheten var därför extremt hög, och förfarandet föll i favör. Under det senaste decenniet har det dock återupplivats i specialcentra på grund av förbättrat patientval. Den största serien av 46 patienter, som inkluderade ett signifikant antal patienter med submassiv PE, visade en hög överlevnad (94%) vid 30 dagar.18
CDT levererar trombolytiskt läkemedel direkt i blodproppen, vilket ger effektiv trombolys med en total lägre dos. Tre prospektiva studier analyserade den kortsiktiga säkerheten och effekten av CDT i inställningen av submassiv PE och bekräftade att CDT effektivt lyser trombi och snabbt återställer RV-funktionen.2,3,7 ULTIMA-studien randomiserade 59 patienter till antingen ultraljudsassisterad CDT med heparin eller heparin ensam. CDT normaliserade mer effektivt RV/vänster ventrikulär (LV) – förhållandet vid 24 timmars postrandomisering än heparin ensam. Ingen större blödning observerades i någon arm.2 SEATTLE II registrerade 150 patienter med antingen submassiv eller massiv PE i en enarmad, ultraljudsassisterad CDT-studie. Vid 48 timmar var det en signifikant minskning av RV / LV-förhållandet och lungartärtrycket. Måttlig blödning registrerades hos 16 patienter och allvarlig blödning registrerades hos en patient; alla dessa blödningar krävde blodtransfusion.7 det perfekta prospektiva globala registret registrerade > 100 patienter med massiv och submassiv PE och visade en > 80%” klinisk framgång ” utan större blödningar och en signifikant minskning av lungartärtrycket.3 Inga patienter hade intrakraniell blödning i någon av dessa studier. Frånvarande från alla tre studierna var rigorösa analyser av långsiktiga kliniska resultat. Sammantaget visade de den kortsiktiga effekten snarare än den långsiktiga effekten av CDT.
Således är det svårt att identifiera den bästa behandlingen utöver antikoagulation för submassiv PE. Visst har de flesta data genererats för systemisk trombolys, och metaanalyser visar en liten mortalitetsfördel. Det är överlägset den mest bekväma och snabba metoden-och för patienten som går framåt mot massiv fysiologi utan omedelbar tillgång till operationssalen eller endovaskulär svit kan det vara det bästa alternativet, särskilt om blödningsrisken är låg. Risken för blödning är dock verklig, särskilt hos äldre patienter. CDT kan vara teoretiskt säkrare, men studierna hittills är inte tillräckligt drivna för att definitivt göra denna slutsats. Även om embolektomi är ett kraftfullt och viktigt verktyg när det används i lämpliga patienter, finns det fortfarande betydande sjuklighet, och ett begränsat antal centra är villiga att utföra kirurgi för submassiv PE. Tvärvetenskapliga team (ibland kallade PE-svarsteam eller PERTs) har dykt upp i vissa centra för att bestämma den mest lämpliga terapin för en given patient genom konsensus och algoritmer.19
bör inferior vena cava (IVC) filter placeras hos patienter med submassiv PE?
den kliniska equipoisen sträcker sig till användningen av IVC-filter i submassiv PE. Å ena sidan innebär RV-dysfunktion att ytterligare ökningar av pulmonell vaskulär resistens på grund av fortsatt tromboembolism skulle vara mycket skadliga, särskilt hos patienter med dålig hjärt-lungreserv. Data från randomiserade studier verkar emellertid motbevisa tanken att IVC-filter rutinmässigt ska placeras för patienter med submassiv PE. Den nyligen publicerade PREPIC2-studien, 20 som randomiserade 399 patienter med symtomatisk PE och ”högrisk”-funktioner för att få antingen antikoagulation plus ett IVC-filter eller antikoagulation ensam, visade ingen minskning av mortalitet eller återkommande PE i tilläggsfilterarmen jämfört med antikoagulationsarmen; 66% av patienterna i varje grupp hade submassiv PEs. Peitho-studien hade en mycket låg frekvens av IVC-filterplacering i vardera armen, och ändå var frekvensen av återkommande venös tromboembolism låg under studieperioden (30 dagar). Därför verkar omedelbar antikoagulation ensam vara mycket effektiv för att förhindra återkommande PE. De väl dokumenterade, långsiktiga riskerna med pågående IVC-filtrering måste också beaktas.
ska vi vara uppmärksamma på långsiktiga resultat hos patienter med submassiv PE?
denna fråga är förmodligen den mest spännande aspekten av PE-vård. Det medicinska samfundet har ansett PE vara en akut sjukdom, så att vägleda en patient genom de osäkra första dagarna och veckorna har varit det primära terapeutiska fokuset. Data har dock framkommit under de senaste 10 åren som tyder på att livskvalitet och träningstolerans kan påverkas negativt hos patienter som tidigare hade PE. Vissa kliniker har kallat detta fenomen ”post-PE-syndromet”, 21 analogt med posttrombotiskt syndrom (PTS) efter djup venetrombos. Liksom PTS har post-PE-syndrom ett spektrum av kliniska manifestationer, varav den allvarligaste är kronisk tromboembolisk lunghypertension (4% incidens).22 förekomsten av post-PE-syndromet, som bedöms via ekokardiografi, frågeformulär för livskvalitet och/eller träningstester, kan vara > 20%, även om ytterligare studier kommer att vara användbara för att karakterisera svårighetsgraden av dessa fall.23-27
potentialen för akut submassiv PE för att minska livskvaliteten och träningstolerans på lång sikt kan inte ignoreras. Patienter bör regelbundet följas och bedömas för utveckling av andnöd vid ansträngning, med låg tröskel för beställning av diagnostiska studier som ekkokardiografi, ventilation/perfusionsscintigrafi eller träningstestning och hänvisning till lämplig specialist.
vilka funktioner i en klinisk prövning kommer att ta itu med equipoise omgivande submassiv PE?
randomiserade kontrollerade studier (RCT) är guldstandarden för att bevisa fördelen med en strategi över en annan. Den största nackdelen med RCT är generaliserbarhet, med tanke på svårigheter med inskrivning och restriktiva inkluderings-och uteslutningskriterier. Följaktligen har många observationsstudier av PE genomförts som har gjort betydande bidrag till litteraturen. Det bör dock erkännas att konsensus inte kommer att uppnås om inte data från RCT klargör hur submassiv PE ska behandlas.
bör en försök försöka inkludera kirurgi, systemisk Lys och CDT? Praktiskt taget skulle det vara mycket svårt att driva en sådan studie. En betydande mängd data har samlats in om systemisk trombolys, även om det fortfarande kan finnas vissa dataklyftor angående minskad lytisk dosering. Kirurgisk embolektomi för submassiv PE är inte utbredd för att möjliggöra en multicenterstudie för närvarande. CDT, å andra sidan, får betydande dragkraft över hela USA, och tiden mognar för en rigorös RCT som undersöker säkerheten och effektiviteten hos CDT för submassiv PE.
flera grupper har visat att en RCT-undersökning av systemisk trombolys för submassiv PE är möjlig med tanke på enkel administrering. Inskrivning av patienter i en studie som utvärderar kirurgisk eller interventionell kontra medicinsk terapi skulle vara mycket mer utmanande. Detta faktum måste beaktas med tanke på att > 1700 patienter måste analyseras för att visa en liten mortalitetsfördel i metaanalysen av Chatterjee et al. Att registrera att många patienter i en RCT som utvärderar CDT plus antikoagulation kontra antikoagulation ensam skulle vara opraktiskt.
en sammansatt slutpunkt för död eller klinisk försämring, som används i PEITHO, kan användas som det primära resultatet, men igen skulle det vara mycket utmanande att registrera antalet patienter som krävs för att visa en meningsfull klinisk skillnad i en studie som utvärderar interventionell kontra medicinsk terapi.
Så vad är den ideala slutpunkten? Långsiktiga resultat som är viktiga för patienter bör övervägas. Den primära slutpunkten kan vara livskvalitet eller träningstolerans, med sekundära slutpunkter som bedömer kortvarig sjuklighet, säkerhet och återkommande venös tromboembolism.
sammanfattning
detta är en spännande tid för leverantörer som hanterar submassiv PE, och det finns många möjligheter att klargöra hur dessa patienter ska triageras, behandlas och följas. Om dessa möjligheter utnyttjas kan det bli en verklig förändring i tenoren och språket i samhällsriktlinjerna under det kommande decenniet. n
Akhilesh K. Sista, MD, är vid Avdelningen för interventionell radiologi, Weill Cornell Medical College, och chef för programmet för trombos och djup venös hälsa i New York, New York. Han har sagt att han inte har några ekonomiska intressen relaterade till denna artikel. Dr Sista kan nås på [email protected].
1. Han är en av de mest kända i världen. Trombolys för lungemboli och risk för dödlighet av alla orsaker, större blödningar och intrakraniell blödning: en metaanalys. JAMA. 2014;311:2414-2421.
2. Kucher N, Boekstegers P, Muller OJ, et al. Randomiserad, kontrollerad studie av ultraljudsassisterad kateterriktad trombolys för akut lungemboli med mellanliggande risk. Omsättning. 2014;129:479-486.
3. Han är en av de mest populära. Lungemboli svar på fragmentering, embolektomi och katetertrombolys (perfekt): initiala resultat från ett prospektivt multicenterregister . Kista.
4. Marti C, John G, Konstantinides S, et al. Systemisk trombolytisk behandling för akut lungemboli: en systematisk granskning och metaanalys. Eur Hjärta J. 2015; 36: 605-614.
5. Meyer G, Vicaut E, Danays T, et al. Fibrinolys för patienter med lungemboli med mellanliggande risk. N Engl J Med. 2014;370:1402-1411.
6. Det är en av de mest populära. Effekten av trombolytisk terapi på dödligheten hos patienter med akut submassiv lungemboli: en metaanalys. J Thromb Haemost. 2014;12:1086-1095.
7. Piazza G ET, Sterling KM, et al. En prospektiv, enarmad multicenterstudie av EkoSonic endovaskulärt system med aktivas för akut lungemboli (SEATTLE II). Presenterad vid: 63rd Annual American College of Cardiology Scientific Meeting; Mars 28-31, 2014; Washington, DC.
8. Jaff MR, McMurtry MS, Archer SL, et al. Hantering av massiv och submassiv lungemboli, iliofemoral djup venetrombos och kronisk tromboembolisk lunghypertension: ett vetenskapligt uttalande från American Heart Association. Omsättning. 2011;123:1788-1830.
9. Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antitrombotisk terapi för VTE-sjukdom: antitrombotisk terapi och förebyggande av trombos, 9: e upplagan: American College of Chest Physicians evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis. Kista. 2012; 141 (2 suppl): e419S-e494S.
10. Konstantinides SV, Torbicki A, Agnelli G, et al; Arbetsgrupp för diagnos och hantering av akut lungemboli från European Society of Cardiology (ESC). 2014 ESC riktlinjer för diagnos och hantering av akut lungemboli. Eur hjärta J. 2014; 35: 3033-3069, 3069a-3069k.
11. Kearon C. naturlig historia av venös tromboembolism. Omsättning. 2003; 107 (23 suppl 1):I22-I30.
12. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Samband mellan trombolytisk behandling och prognosen för hemodynamiskt stabila patienter med större lungemboli: resultat av ett multicenterregister. Omsättning. 1997;96:882-888.
13. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. akut lungemboli: kliniska resultat i International Cooperative Pulmonary emboli Registry (ICOPER). Lancet. 1999;353:1386-1389.
14. Becattini C, Vedovati MC, Agnelli G. prognostiskt värde av troponiner vid akut lungemboli: en metaanalys. Omsättning. 2007;116:427-433.
15. Coutance G, Cauderlier E, Ehtisham J, et al. Det prognostiska värdet av markörer för höger ventrikulär dysfunktion vid lungemboli: en metaanalys. Crit Vård. 2011; 15: R103.
16. Klokfa, Mos IC, Huisman MV. Natriuretiska peptidnivåer av hjärntyp i förutsägelsen av negativt resultat hos patienter med lungemboli: en systematisk granskning och metaanalys. Am J Respir Crit Vård Med. 2008;178:425-430.
17. Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, et al. Heparin plus alteplas jämfört med heparin enbart hos patienter med submassiv lungemboli. N Engl J Med. 2002;347:1143-1150.
18. Leacche M, Unic D, Goldhaber SZ, et al. Modern kirurgisk behandling av massiv lungemboli: resulterar i 47 på varandra följande patienter efter snabb diagnos och aggressiv kirurgisk tillvägagångssätt. J Thorac Cardiovas Surg. 2005; 129: 1018-1023.
19. Sista A, Friedman OA, Horowitz JM, Salemi A. bygga en lungemboli lysis praxis. Endovasc Idag. 2013;12:61-64.
20. Mismetti P, Laporte S, Pellerin O, et al. Effekt av ett återvinningsbart inferior vena cava-filter plus antikoagulation vs antikoagulation enbart på risk för återkommande lungemboli: en randomiserad klinisk studie. JAMA. 2015;313:1627-1635.
21. Han är en av de mest kända. Post-PE-syndromet: ett nytt koncept för kroniska komplikationer av lungemboli. Blod Rev. 2014; 28: 221-226.
22. Det finns många olika typer av produkter. Förekomst av kronisk tromboembolisk lunghypertension efter lungemboli. N Engl J Med. 2004;350:2257-2264.
23. Kline JA, Nordenholz KE, Courtney DM, et al. Behandling av submassiv lungemboli med tenecteplas eller placebo: kardiopulmonala resultat efter 3 månader: multicenter dubbelblind, placebokontrollerad randomiserad studie. J Thromb Haemost. 2014;12:459-468.
24. Kline JA, Steuerwald MT, Marchick MR, et al. Prospektiv utvärdering av höger ventrikulär funktion och funktionell status 6 månader efter akut submassiv lungemboli: frekvens av ihållande eller efterföljande höjning i uppskattat lungartärtryck. Kista. 2009;136:1202-1210.
25. Sharifi M, Bay C, Skrocki L, et al. Måttlig lungemboli behandlad med trombolys (från” MOPETT ” – försöket). Am J Cardiol. 2013;111:273-277.
26. Stevinson BG, Hernandez-Nino J, Rose G, Kline JA. Ekokardiografiska och funktionella hjärt-lungproblem 6 månader efter första gången lungemboli hos tidigare friska patienter. Eur Hjärta J. 2007; 28: 2517-2524.
27. Det är en av de mest populära platserna i världen. Livskvalitet hos långvariga överlevande av akut lungemboli. Kista. 2010;138:1432-1440.