klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Aclidiniumbromid är ett långverkande antimuskarinmedel,som ofta kallas antikolinerg. Den har liknande affinitet tillsubtyperna av muskarinreceptorer M1 till M5. I luftvägarna uppvisar denfarmakologiska effekter genom hämning av M3-receptorn vid glatt muskulatur som leder till bronkodilation. Antagonismens konkurrenskraftiga och reversibla natur varvisad med receptorer av humant och animaliskt ursprung och isolerat organ preparations.In prekliniska in vitro såväl som in vivo-studier, förebyggande av acetylkolininduceradebronkokonstriktionseffekter var dosberoende och varade längre än 24 timmar.Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd. Bronkodilationen som följerinandning av aklidiniumbromid är övervägande en platsspecifik effekt.
farmakodynamik
kardiovaskulära effekter
i en grundlig QT-studie administrerades 200 mcg och 800 mcg tudorzapressair till friska frivilliga en gång dagligen i 3 dagar; inga effekter på förlängning av QT-intervallet observerades med hjälp av QTcF-hjärtfrekvenskorrigeringsmetoder.
dessutom utvärderades effekten av TUDORZA PRESSAIR på hjärtrytm hos 336 KOL-patienter, 164 patienter fick aklidiniumbromid 400 mcg två gånger dagligen och 172 patienter fick placebo med 24-hrHolter-övervakning. Inga kliniskt signifikanta effekter på hjärtrytmen observerades.
farmakokinetik
Absorption
den absoluta biotillgängligheten för aklidiniumbromid ärcirka 6% hos friska frivilliga. Efter oral inhalation två gånger dagligen administrering av 400 mcg aklidiniumbromid hos friska försökspersoner observerades maximala steadystatplasmanivåer inom 10 minuter efter inandning.
Distribution
Aclidiniumbromid visar en distributionsvolym avcirka 300 L efter intravenös administrering av 400 mcg hos människor.
Metabolism
kliniska farmakokinetikstudier, inklusive en massbalansstudie, indikerar att den huvudsakliga metaboliseringsvägen för aklidiniumbromid är hydrolys, som sker både kemiskt och enzymatiskt av esteraser.Aklidiniumbromid hydrolyseras snabbt och omfattande till dess alkohol-och ditienylglykolicacidderivat, varav ingen binder till muskarinreceptorer och är devoidof farmakologisk aktivitet.på grund av de låga plasmanivåer som uppnås vid kliniskt relevanta doser förväntas därför inte aklidiniumbromid och dess metaboliter förändra dispositionen av läkemedel som metaboliseras av de humana CYP450-enzymerna.
eliminering
total clearance var cirka 170 L/timme efter anintravenös dos av aklidiniumbromid hos unga friska frivilliga med en interindividuell variabilitet på 36%. Intravenöst administrerat radiomärktaklidiniumbromid administrerades till friska frivilliga och metaboliserades i stor utsträckning med 1% utsöndrat som oförändrat aklidinium. Cirka 54% till 65% av radioaktivitetenutsöndrades i urin och 20% till 33% av dosen utsöndrades i avföring. De kombinerade resultaten visade att nästan hela aklidiniumbromiddosen eliminerades genom hydrolys. Efter inandning av torrt pulver, urinutsöndring avaklidinium är cirka 0,09% av dosen och den uppskattade effektiva halveringstiden är5 till 8 timmar.
läkemedelsinteraktioner
formella läkemedelsinteraktionsstudier har inte utförts. Invitro-studier med humana levermikrosomer indikerade att aklidiniumbromid och dess huvudmetaboliter inte hämmar CYP450, 1a2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 eller 4A9 / 11 i koncentrationer upp till 1000 gånger högre än den maximala plasmakoncentrationen som förväntas uppnås vid den terapeutiska dosen. Därför är det osannolikt att aklidiniumbromid orsakar CYP450-relaterade läkemedelsinteraktioner .
specifika populationer
äldre patienter
den farmakokinetiska profilen för aklidiniumbromid och dess huvudmetaboliter utvärderades hos 12 äldre KOL-patienter (70 år eller äldre) jämfört med en yngre kohort på 12 KOL-patienter (40-59 år) som administrerades 400 mcg aklidiniumbromid en gång dagligen i 3 dagar via inhalation.No kliniskt signifikanta skillnader i systemisk exponering (AUC och Cmax) observerades när de två grupperna jämfördes. Ingen dosjustering är nödvändig hos äldre patienter .
nedsatt njurfunktion
njursjukdomens inverkan på farmakokinetiken för aclidiniumbromid studerades hos 18 patienter med mild, måttlig eller svårenal försämring. Systemisk exponering (AUC och Cmax) för aklidiniumbromid och dess huvudmetaboliter efter enstaka doser på 400 mcg aklidiniumbromid var liknande hos patienter med nedsatt njurfunktion jämfört med 6 matchade friska kontrollämnen. Ingen dosjustering är nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion .
nedsatt leverfunktion
effekterna av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för aklidiniumbromid har inte studerats. Leverinsufficiens förväntas emellertid inte ha relevant påverkan på farmakokinetiken för aklidiniumbromid,eftersom den huvudsakligen metaboliseras genom kemisk och enzymatisk hydrolys till produkter som inte binder till muskarinreceptorer .
kliniska studier
kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol)
tudorza PRESSAIRS kliniska utvecklingsprogram omfattade en dosintervallstudie (studie A) för val av nominell dos och tre bekräftande lungfunktionsstudier (försök B, C och D). Två ytterligare lungfunktionsstudier (försök E och F) av aclidiniumbromid enbart och som en del av en kombinationsprodukt med en fast dos gav också information om effekten avtudorza PRESSAIR på St.George ’ s Respiratory Questionnaire (sgrq) totalscore jämfört med placebo. En långtidsstudie på upp till 3 år (studie G)utvärderade effekten av TUDORZA PRESSAIR på större negativa kardiovaskulära händelseroch på KOL-exacerbationer.
Dosintervallstudie
studie a (NCT01120093) var en randomiserad, dubbelblind,placebokontrollerad, aktivt kontrollerad, crossover-studie med 7-dagars behandlingsperioder separerade med 5-dagars tvättperioder. Studie a registrerade 79 patienter som hade en klinisk diagnos av kol var 40 år eller äldre, hade en rökningshistoria på minst 10 förpackningsår, hade en tvångsutandningsvolym på en sekund(FEV1) på minst 30% och mindre än 80% av förutsagt normalvärde och ett förhållande av FEV1 över Tvingad vital kapacitet (FEV1/FVC) på mindre än 0,7. Trial Ainkluderade tudorza PRESSAIR-doser på 400 mcg, 200 mcg och 100 mcg två gånger dagligen,formoterol active control och placebo. Studie a visade att effekten pågrov FEV1 och seriell FEV1 hos patienter som behandlades med tudorza PRESSAIR 100mcg två gånger dagligen och 200 mcg två gånger dagligen doser var lägre jämfört med patienter som behandlades med tudorza PRESSAIR 400 mcg två gånger dagligen dos (Figur 1).
Figur 1: Förändring från utgångsvärdet för FEV1 över tid(före och efter administrering av studieläkemedlet) vid vecka 1 I studie a
bekräftande studier
studier B (NCT00891462), C (nct01045161) och d (nct01001494)var tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier på patienter med COPD. Försök B och C var 3 månader långa och försök D var 6 månaders induration. Dessa studier registrerade 1 276 patienter som hade en klinisk diagnos avcopd, inklusive kronisk bronkit och emfysem, var 40 år eller var äldre, hade en historia av att röka minst 10 förpackningsår, hade en FEV1 på minst30% och mindre än 80% av förutsagt normalvärde och ett förhållande av FEV1/FVC avmindre än 0,7; 59% var män och 93% var kaukasiska.
dessa kliniska studier utvärderade TUDORZA PRESSAIR 400 mcgtvå gånger dagligen (636 patienter) och placebo (640 patienter). TUDORZA PRESSAIR 400 mcg resulterade i statistiskt signifikant större bronkodilation mätt med byte från baslinjen i morgon före dos FEV1 vid 12 veckor (det primära effektmåttet) jämfört med placebo i alla tre studierna (Tabell 2).
tabell 2: förändring från utgångsvärdet i Dalvärde FEV1 (L) vid vecka 12
seriella spirometriska utvärderingar utfördes under hela dagen i en delmängd av patienterna i de tre studierna. Seriella FEV1-värden över 12 timmar för en av 3-månaders försök (försök B) visas ifigur 2. Resultaten för de andra två placebokontrollerade studierna liknade resultaten för studie B.
förbättring av lungfunktionen bibehölls i 12 timmar efter en enstaka dos och var konsekvent under 3 – eller 6-månadersperioden.
Figur 2: Genomsnittlig FEV1 över tid (före och efter administrering av studieläkemedlet) Dag 1 och Vecka 12 i delmängd av Patienterdeltagande i 12 timmars seriell Spirometrisubstudie för studie B (en 3-månadersplacebo-kontrollerad studie)
genomsnittliga toppförbättringar i FEV1, för Tudorza pressairrelativt till baslinjen utvärderades hos alla patienter i studierna B, C och d efter den första dosen på dag 1 och var likartade vid vecka 12. I försök B och D, men intei försök C, använde patienter som behandlades med TUDORZA PRESSAIR mindre daglig räddningsalbuteroldunder studien jämfört med patienter som behandlades med placebo.
försöken e (NCT01437397) och F (NCT01462942) var tvåslumpiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier av en aclidiniumbromidinnehållande kombinationsprodukt med fast dos och dess komponenter jämförda med placebo hos patienter med KOL, inklusive kronisk bronkit och emfysem.Försöken E och F var 6 månader långa. Dessa studier inkluderade 3421 patienter som hade en klinisk diagnos av kol, var 40 år eller äldre, hade en historia av att röka minst 10 packår, hade en FEV1 på minst 30% och mindreän 80% och ett förhållande av FEV1/FVC mindre än 0,7; 60,5% var män, 94,1% varkaukasiska.
långtidsstudie av säkerhet och effekt på upp till 3 år
studie G (NCT01966107) var en randomiserad, dubbelblind,placebokontrollerad studie på upp till 36 månader som utvärderade effekten avtudorza PRESSAIR på större negativa kardiovaskulära händelser och kol-förvärringar hos patienter med måttlig till mycket svår KOL med och utan historia avcopd-exacerbationer.
studien registrerade 3630 patienter med KOL, inklusivekronisk bronkit och emfysem, mellan 40 och 91 år, var 58,7% män och 90,7% var kaukasiska, med en genomsnittlig POSTBRONKODILATOR FEV1 på 47,9% avförutsett värde. Alla patienter hade en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulärsjukdom och / eller signifikanta kardiovaskulära riskfaktorer. Alla patienter hademåttlig till mycket svår KOL. 60,1% av patienterna hade minst en tidigare måttlig eller svår KOL-exacerbation under de senaste 12 månaderna från screeningbesöket och 39,9% hade ingen historia av en måttlig eller svår KOL-exacerbation inom de senaste 12 månaderna.
det primära säkerhetsmåttet var tiden till första förekomsten av en allvarlig biverkning kardiovaskulär händelse (MACE), definierad som någon av följande bedömda händelser: kardiovaskulär död, icke-dödlig myokardiellinfarkt (MI) eller icke-dödlig ischemisk stroke. Studien var utformad för att utesluta en förutbestämd riskmarginal på 1,8 för hazard ratio för MACE.
resultaten av försök G, inklusive varje komponenthändelse av den primära sammansatta slutpunkten, visas i tabell 3. Andelen patienter med minst en MACE var 3,9% i TUDORZA PRESSAIR-gruppen jämfört med 4,2% i placebogruppen. Incidensen av MACE var 2,4 per 100 patientår på TUDORZA PRESSAIR jämfört med 2,8 per 100 patientår på placebo. Estimated hazard ratio of MACE associerad med tudorza PRESSAIR relativ toplacebo var 0,89 med ett 95% konfidensintervall på (0,64, 1,23). Den övre gränsen för detta konfidensintervall, 1,23, utesluter en riskmarginal större än1, 8. Tudorza PRESSAIR var inte sämre än placebo för risk för större adversekardiovaskulära händelser.
tabell 3: primär analys av bedömda större Adversekardiovaskulära händelser(MACE)
den Kaplan-Meier-baserade kumulativa händelsessannolikheten presenteras i Figur 3 för tid till första förekomst av primär macecomposite endpoint per behandlingsarm.
Figure 3: Estimated Cumulative Incidence of First MACE
Exacerbations
Trial G also evaluated the effect of TUDORZA PRESSAIR 400mcg BID on COPD exacerbations. Det primära effektmåttet var graden avmåttlig till svåra exacerbationer under det första behandlingsåret, definierat somförsämring av KOL-symtom (andfåddhet, hosta, sputum) under minst 2 i följd dagar som krävde behandling med antibiotika och/eller systemiska kortikosteroidereller resulterade i sjukhusvistelse eller ledde till döden. Totalt slutförde 54,3% av patienterna itrial G det första behandlingsåret, med 9,8% patienter behandlade mindreän 12 månader på grund av studieavslutning. TUDORZA PRESSAIR visade en statistiskt signifikant minskning av frekvensen av måttliga till svåra exacerbationer under studien under det första året med 17% jämfört med placebo (frekvensförhållande 0, 83; 95% ki 0, 73 till 0, 94; p=0, 003). TUDORZA PRESSAIR visade också astatistiskt signifikant minskning av frekvensen av sjukhusvistelser på grund av kol-exacerbation under det första året med 28% jämfört med placebo (RR0.72; 95% CI 0,55 till 0,95; p=0,02).
Figur 4: Tid till första måttlig eller svår COPDexacerbation (dagar), analys på studien, Kaplan-Meier-plot (fullständig Analysuppsättning)
p-värde för jämförelse av aclidinium 400 mcg jämfört med Placebois baserat på log-rank-testet stratifierat efter kol-svårighetsgrad och rökstatus vid baslinjen är p = 0,004.
Kaplan-Meier-kurvorna indikerar att tiden till den första studien måttlig eller svår KOL-exacerbation fördröjdes i aclidinium 400mcg-gruppen jämfört med placebogruppen (se Figur 4). Patienter i gruppen med 400 mikrogram av acidiniumbromid hade en 15% relativ minskning av risken för anexacerbation (HR 0,85; 95% ki , p=0,004).