Abstract

som kliniker står vi ofta inför papper som säger att något är ’icke-sämre’ än något annat. Per definition syftar en non-inferiority-studie till att visa att testprodukten inte är sämre än komparatorn med mer än en liten förutbestämd mängd. Detta belopp är känt som non-inferiority marginal, eller delta. Kliniker måste veta vem som har valt marginalen och varför. Först när fördelarna med försöksbehandlingen klart övervinner mängden ’försämring’ som är implicit i begreppet icke-underlägsenhet och delta kan vi rekommendera denna nya ’icke-underlägsna’ (eller snarare ’bara lite sämre’) behandling till våra patienter.

2010 S. Karger AG, Basel

Inledning

skulle du köpa en bil som definitivt är mindre bra när det gäller säkerhet och hållbarhet än den modell du hade tänkt köpa, bara för att det första fordonet är lite billigare? Svaret på denna fråga beror uppenbarligen på graden av båda dessa skillnader. Om säkerheten bara är 0,05% sämre och kostnaden är 20% mindre, skulle jag – och jag förväntar mig de flesta av er – förmodligen säga ’Ja OK’, men om procentsatserna inverterades skulle vi alla säga ’nej tack’. Detta exempel beskriver, tro eller inte, problemet med icke-underlägsenhetsstudier, från den (visserligen) enkla och praktiska synvinkeln hos oss kliniker och – ännu viktigare – våra patienter.

vi står ofta inför papper och protokoll som säger att något är eller borde vara ’icke-sämre’ än något annat. Är det bara statistiska saker som vi inte behöver bry oss om så mycket, eller är det ett användbart sätt att jämföra behandlingar som kan påverka vår kliniska praxis? Med andra ord, bör vi noggrant läsa den metodologiska delen av papperet eller protokollet för att förstå vad ’icke-underlägsen’ betyder i varje enskilt fall, eller ska vi helt enkelt acceptera faktumet (eller hypotesen) att den nya behandlingen är eller kanske inte är för mycket sämre än den gamla?

per definition syftar en icke-inferioritetsstudie till att visa att testprodukten inte är sämre än komparatorn med mer än en liten förutbestämd mängd. Detta belopp är känt som non-inferiority marginal, eller delta. Om vi ska visa icke-underlägsenhet måste vi ange en icke-underlägsenhetsmarginal i studiens protokoll. Efter att studien är klar får det lägre 95% konfidensintervallet för skillnaden mellan testbehandlingen och komparatorn inte övervinna gränsen för delta; det vill säga vi vill vara 95% säkra på att testbehandlingen inte är sämre än komparatorn med mer än delta, vilket vi har accepterat av kliniska skäl. Skäl att acceptera delta kan vara mindre toxicitet, enkel administrering och/eller lägre kostnad.

det finns två viktiga frågor om detta ämne: vem väljer marginalen? Och varför skulle vi inte utföra en sann överlägsenhetsstudie, inklusive de förmodade fördelarna i ett kumulativt resultat? Denna andra fråga har diskuterats djupt i ett nyligen publicerat papper av Garattini och Bertel Bisexuell , där författarna drar slutsatsen att vanligtvis, om inte alltid, non-inferiority-försök inte ställer någon relevant klinisk fråga utan bara försäkrar en plats på marknaden för det nya läkemedlet eller enheten. Hur liten en ökning av den relativa risken än är, innebär detta oundvikligen ett absolut överskott av biverkningar i befolkningen, vilket är oetiskt. I själva verket, som anges i EMEA-dokumentet från 2005 , när den aktuella behandlingen används för att förebygga dödsfall, kan det vara mycket svårt att motivera en icke-underlägsenhetsmarginal av vilken storlek som helst, eftersom diskussionen om antalet extra dödsfall som är acceptabla är etiskt mycket svårt. Jag föreställer mig att det skulle vara svårt att hitta en patient som, om den är korrekt informerad, skulle ge samtycke till att behandlas med ett läkemedel som, även om det är lättare att ta, kan utgöra en högre risk för dödsfall, även om risken bara är 1% högre.

hur som helst, i det kliniska scenariot står vi ofta inför situationer där någon form av icke-underlägsenhet kan accepteras. Antag bara att du har en ny formulering av acetylsalicylsyra som nästan helt eliminerar gastriska biverkningar. Självklart skulle vi visa att det inte är sämre än traditionell acetylsalicylsyra när det gäller förebyggande av stroke, hjärtinfarkt och dödsfall, då kunde vi ge det till våra patienter, som skulle få en viktig fördel av denna kunskap.

så problemet är inte filosofin om icke-inferioritetsförsök i sig, men vem väljer faktiskt icke-inferioritetsgränsen och varför. I ovanstående exempel kan följande vara en rimlig tankegång: eftersom den positiva effekten av det gamla läkemedlet är 20%, men risken är 5%, kan jag acceptera det nya läkemedlet (som jag redan vet har en 2, 5% risk) om det inte är mer än 2% mindre effektivt. Denna typ av beräkning av sunt förnuft har inget att göra med den komplexa (och ibland knappast förståeliga) provstorleksbestämningen som skrivs i många kommersiellt drivna icke-underlägsenhetsprotokoll.

en annan punkt som måste tydligt anges är att den nya behandlingen måste vara överlägsen placebo. Vi kan vanligtvis göra en slutsats om det genom att titta på tidigare studier om det ämnet. Delta bör dock vara tillräckligt litet för att tydligt utesluta en effekt som inte är överlägsen placebo. Om vi till exempel vet från tidigare studier att läkemedel A kan vara 5-10% överlägsen placebo, när vi vill jämföra läkemedel B till A i en icke-inferioritetsförsök, måste vi välja ett delta vars lägre konfidensintervall är högre än 5% (det vill säga det nya läkemedlet kan bevisas vara överlägsen placebo). Som alla kan se är detta inte bara ett statistiskt problem, utan ett kliniskt viktigt problem, och vi kliniker måste vara involverade i diskussionen och beslutet om valet av delta .

När vi ställs inför icke-inferioritetsstudier måste vi kliniker också komma ihåg att dessa studier har några inneboende svagheter som vanligtvis inte finns i överlägsenhetsstudier. Det enkla faktum att syftet med studien inte är att visa en viktig skillnad mellan de två behandlingarna innebär att en måttligt stor avbrytande av studieläkemedlet kan dölja den verkliga behandlingseffekten, vilket underlättar upptäckten av ’ingen skillnad’. Av samma anledning kan den vanliga intention-to-treat-analysen förspänna resultatet till förmån för icke-underlägsenhet, och vanligtvis i denna typ av studie begärs både intention-to-treat och per protocol-analyser, och uppenbarligen måste resultaten gå i samma riktning i båda armarna. Det finns också andra statistiska problem (dvs. beräkning av provstorlek), som jag inte kommer att diskutera i detalj här.

det största problemet med non-inferiority studier är alltid hur man anger en lämplig non-inferiority marginal. Således, när man läser papper eller protokoll baserade på icke-underlägsenhet, den rätta frågan vi måste ställa är ’hur mycket värre är det?’Detta bör omedelbart följas av en annan fråga :’ är mina patienter angelägna om att erbjudas en mindre effektiv behandling om den har en annan, tydlig fördel?’Om svaret på den första frågan är en mycket låg siffra, och svaret på den andra frågan är definitivt Ja, än jag skulle rekommendera denna nya, icke-sämre (eller snarare, ’bara lite sämre’) behandling till mina patienter. Skulle du?