Los tratamientos farmacéuticos actuales para la insuficiencia cardíaca, incluidos los inhibidores de la ECA y los betabloqueantes, se centran en tratar de detener un círculo vicioso de pérdida de músculo cardíaco a medida que la tensión daña aún más el músculo cardíaco restante, causando la muerte de más células, explica el doctor e investigador médico de UT Southwestern, Hesham A. Sadek, Ph.D., profesor de medicina interna, biología molecular y biofísica. No existen tratamientos para reconstruir el músculo cardíaco.
Hace nueve años, Sadek y sus colegas descubrieron que los corazones de ratón se pueden regenerar si se dañan en los primeros días de vida, estimulados por la división de cardiomiocitos, las células responsables de la fuerza contráctil de un corazón. Sin embargo, esta capacidad se pierde por completo a los 7 días de edad, un punto de inflexión abrupto en el que la división de estas células se ralentiza drásticamente y las células se agrandan. Las razones por las que estas células se desaceleran gradualmente y dejan de dividirse no están claras.
Sadek y su equipo descubrieron en 2013 que una proteína llamada Meis1, que pertenece a una categoría conocida como factores de transcripción que regulan la actividad de los genes, desempeña un papel clave para detener la división de las células cardíacas. Sin embargo, explica, aunque la eliminación de este gen en ratones extiende la ventana de división de las células cardíacas, este efecto es transitorio: las células cardíacas que carecen de este gen eventualmente ralentizan y detienen su multiplicación.
En consecuencia, los investigadores se preguntaron si existían mecanismos redundantes que detuvieran la división de las células cardíacas incluso cuando el Meis1 estuviera ausente. Con ese fin, observaron qué otros factores de transcripción podrían rastrear la actividad con Meis1 en las células cardíacas a medida que se dividen rápidamente y luego se detienen lentamente en los días posteriores al nacimiento. Rápidamente descubrieron uno llamado Hoxb13 que se ajustaba a la ley. Otras proteínas de la familia Hox, señala Sadek, han demostrado actuar como acompañantes de Meis1 en otros tipos de células, transportando Meis1 al núcleo celular.
Para comprender mejor el papel de Hoxb13 en las células cardíacas, los investigadores diseñaron genéticamente ratones en los que se eliminó el gen que codifica para Hoxb13. Estos ratones se comportaron como aquellos en los que solo se eliminó el gen de Meis1, la ventana para la división rápida de las células cardíacas aumentó, pero aún se cerró en pocas semanas. Cuando los investigadores apagaron Hoxb13 en corazones de ratones adultos, su división celular tuvo un breve resurgimiento, suficiente para prevenir el deterioro progresivo después de un ataque cardíaco inducido, pero no lo suficiente para promover una recuperación significativa.
Sin embargo, cuando los investigadores eliminaron los genes de Meis1 y Hoxb13, las células cardíacas de estos ratones parecían volver a una etapa más temprana de desarrollo, disminuyendo su tamaño y multiplicándose más. Después de un ataque cardíaco inducido, estos ratones tuvieron una rápida mejoría en la cantidad de sangre que cada latido podía expulsar del corazón. Su función cardíaca casi había vuelto a la normalidad.
Con evidencia clara de que Meis1 y Hoxb13 trabajan juntos para detener la división de las células cardíacas en los días posteriores al nacimiento, Sadek y sus colegas buscaron lo que a su vez podría regular estas proteínas. Sus experimentos sugieren que la respuesta es la calcineurina, una proteína que es responsable de regular la actividad de otras proteínas al eliminar sus grupos fosfato.
Debido a que la calcineurina desempeña un papel clave en una variedad de enfermedades y otras afecciones médicas, como la artritis reumática, la esquizofrenia, la diabetes y el trasplante de órganos, ya existen varios medicamentos en el mercado que se dirigen a esta proteína. Posiblemente, dice Sadek, se podrían desarrollar otros medicamentos para atacar directamente a Meis1 y Hoxb13. Los investigadores eventualmente podrían desarrollar estrategias para reiniciar la división de las células cardíacas a través de un solo medicamento o combinaciones que se dirijan a cualquier parte de esta vía reguladora, agrega.
«Al construir la historia de los mecanismos fundamentales de la división de las células cardíacas y lo que la bloquea», dice Sadek, «ahora estamos significativamente más cerca de poder aprovechar estas vías para salvar vidas.»