Adiponectina
La adiponectina es producida predominantemente por el tejido adiposo y es otra adipocitocina específica de adipocitos. Fue descubierto por diferentes grupos e históricamente también se conoce como adipoQ, Acrp30, apM1 y GBP28. La adiponectina ha sido ampliamente estudiada desde su descubrimiento en la década de 1990 y se considera que tiene múltiples efectos beneficiosos sobre el metabolismo, incluidos los efectos sensibilizantes de insulina, antiinflamatorios y antiapoptóticos, en parte, no solo al activar la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), sino también al mejorar el metabolismo de los esfingolípidos. Está presente en forma globular, como trímeros (de bajo peso molecular), hexámeros (de peso molecular medio) o 12-18 multimeros (de alto peso molecular) en la sangre (3-30 mcg ml− 1). Algunos estudios sugieren que la forma de alto peso molecular parece ser la forma biológicamente activa porque se correlaciona mejor con los parámetros metabólicos en humanos. Es único en que su nivel en el tejido adiposo y el plasma disminuye a medida que aumenta la grasa corporal. Además, los factores proinflamatorios como el TNF y la IL-6 disminuyen la expresión de adiponectina, mientras que los agonistas PPAR-γ promueven la diferenciación de adipocitos y la producción y / o secreción de adiponectina.
La adiponectina mejora la disfunción metabólica relacionada con la obesidad. La adiponectina disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos e intramiocelulares al aumentar la oxidación de ácidos grasos y, por lo tanto, mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético. Estos efectos parecen estar mediados en parte por la mejora de la actividad AMPK. En el tejido adiposo, la adiponectina aumenta el número de adipocitos de manera paracrina. En ratones con dietas altas en grasas, la deficiencia de adiponectina exacerba la resistencia a la insulina inducida por la dieta, mientras que la sobreexpresión de adiponectina en los ratones ob/ob da como resultado una mejor sensibilidad a la insulina al aumentar la masa de tejido adiposo subcutáneo. La administración de adiponectina disminuye el contenido de triglicéridos del músculo hepático y esquelético y mejora la sensibilidad a la insulina en ratones obesos KKAy (ratones agouti que sobreexpresan KK). En humanos, las concentraciones de adiponectina circulante, que se correlacionan fuertemente con la expresión de adiponectina en el adiposo subcutáneo abdominal, se asociaron inversamente con el IMC y el porcentaje de grasa corporal. Los niveles plasmáticos de adiponectina están fuertemente correlacionados con la sensibilidad a la insulina de los músculos hepáticos y esqueléticos, independientemente del IMC. El aumento de los niveles plasmáticos de adiponectina en respuesta al tratamiento con pioglitazona, un agonista de los PPAR-γ, en pacientes con diabetes tipo 2 se correlaciona con la reducción del contenido de grasa hepática y la mejora de la sensibilidad hepática y periférica a la insulina. Los niveles plasmáticos de adiponectina están inversamente asociados con el espectro de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (esteatohepatitis < esteatosis simple < histología hepática normal), grados de necroinflamación hepática y marcadores de lesión hepática como alanina aminotransferasa elevada. La adiponectina también mejora la función de las células β. La adiponectina aumenta la secreción de insulina mediada por glucosa y la transcripción de la insulina. Los niveles plasmáticos de adiponectina están asociados con la función de las células β y el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 en los seres humanos.
La adiponectina tiene efectos antiinflamatorios que contribuyen a sus efectos metabólicos beneficiosos. Los ratones con deficiencia de adiponectina tuvieron una mayor expresión de TNF en el tejido adiposo y concentraciones circulantes de TNF. Por el contrario, la sobreexpresión de adiponectina en los ratones ob/ob disminuyó la infiltración de macrófagos de tejido adiposo y la expresión de TNF e IL-6. La administración de adiponectina mejoró la inflamación hepática alcohólica y no alcohólica. La adiponectina inhibe la transformación celular de espuma, la producción de TNF estimulada por lipopolisacáridos (LPS) y la activación NFkB mediada por receptores tipo Toll. Estimula la expresión de citoquinas antiinflamatorias como la IL-10 en los macrófagos. La adiponectina también conduce a la polarización de los macrófagos a antiinflamatorios o de tipo M2. En humanos, se ha reportado la asociación negativa de la adiponectina con varios marcadores de inflamación. Sin embargo, si la adiponectina tiene un efecto independiente de la adiposidad es controvertido. Además, la adiponectina aumenta paradójicamente en las enfermedades inflamatorias crónicas clásicas, como la artritis reumatoide, y se considera que desempeña un papel proinflamatorio que aún no se ha definido con precisión.
La adiponectina también desempeña un papel cardioprotector. La adiponectina disminuye la expresión de moléculas de adhesión celular y la unión de monocitos al endotelio. La adiponectina inhibe la transformación de los macrófagos en células espumosas al disminuir la expresión de los receptores carroñeros de clase A y el colesterol intracelular. La adiponectina ayuda a mantener las funciones endoteliales activando la NO sintasa endotelial, previniendo la apoptosis de las células endoteliales y promoviendo la producción de PGE2. La adiponectina inhibe la proliferación de células musculares lisas y la agregación y activación plaquetaria. La adiponectina inhibe la metaloproteinasa tisular que desempeña un papel importante en el adelgazamiento y la fisuración de las tapas fibrosas de la placa aterosclerótica. Como resultado, la adiponectina contribuye a mantener la estabilidad de la placa aterosclerótica. Además, la adiponectina protege el miocardio de lesiones por reperfusión y previene el remodelado cardíaco patológico por sobrecarga de presión o después de un infarto de miocardio. En humanos, el nivel plasmático de adiponectina se asoció con riesgo de EAC e infarto de miocardio después del ajuste del IMC, diabetes y otros factores de riesgo. Además, la hipoadiponectinemia se asoció de forma independiente con lesiones coronarias complejas en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Al igual que en las enfermedades inflamatorias clásicas, la adiponectina se eleva paradójicamente en la enfermedad cardiovascular terminal o en la insuficiencia cardíaca congestiva avanzada. El mecanismo(s) y las implicaciones de la adiponectina elevada en este entorno no se conocen.
En resumen, se han reportado múltiples efectos beneficiosos de la adiponectina en enfermedades cardiometabólicas. Sin embargo, se ha cuestionado el papel causal de la adiponectina en la disfunción metabólica en humanos. Además, no se han notificado los efectos terapéuticos de la administración de adiponectina en humanos. Un estudio reciente que utilizó la aleatorización mendeliana apoyó el papel causal de la adiponectina en la resistencia a la insulina al demostrar una asociación del polimorfismo del gen de la adiponectina y la sensibilidad a la insulina.