Aferrada al altar de la diosa del mar Tetis como santuario, Andrómaca entrega el prólogo de la obra, en el que llora su desgracia (la destrucción de Troya, la muerte de su esposo Héctor y su hijo Astyanax, y su esclavitud a Neoptólemos) y su persecución a manos de la nueva esposa de Neoptólemos, Hermione, y su padre Menelao, rey de Esparta. Ella revela que Neoptolemos se ha ido al oráculo de Delfos y que ha escondido al hijo que le dio a luz (cuyo nombre es Molosos) por temor a que Menelao intente matarlo tanto a él como a ella.
Una criada llega para advertirle que Menelao conoce la ubicación de su hijo y está en camino de capturarlo. Andrómaca la convence de arriesgarse a buscar la ayuda del rey, Peleo (esposo de Tetis, padre de Aquiles y abuelo de Neoptólemos). Andrómaca lamenta de nuevo sus desgracias y llora a los pies de la estatua de Tetis. Los párrodos del coro le siguen, en los que expresan su deseo de ayudar a Andrómaca y tratar de persuadirla de que abandone el santuario. Justo en el momento en que expresan su temor al descubrimiento de Hermione, ella llega, jactándose de su riqueza, estatus y libertad.
Hermione se involucra en un prolongado agôn con Andromache, en el que intercambian un largo discurso retórico inicialmente, cada uno acusando al otro. Hermione acusa a Andrómaca de practicar brujería oriental para hacerla estéril e intentar poner a su marido en su contra y desplazarla. «Aprende tu nuevo lugar,» exige. Condena a los troyanos como bárbaros que practican el incesto y la poligamia. Su agon continúa en una serie de rápidos intercambios stichomíticos.
Cuando Menelao llega y revela que ha encontrado a su hijo, Andrómaca se deja llevar. La intervención del anciano Peleus (el abuelo de Neoptólemo) los salva. Orestes, que ha tramado el asesinato de Neoptólemo en Delfos y que llega inesperadamente, se lleva a Hermione, con quien había estado prometido antes de que Neoptólemo la reclamara. El asesinato de Neoptólemo por Orestes y hombres de Delfos es descrito en detalle por el Mensajero de Peleo. La diosa Tetis aparece como deus ex machina y adivina el futuro del cadáver de Neoptólemo, Peleo, Andrómaco y Moloso.