FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo De Acción
Crecimiento de células de cáncer de mama tal vez dependiente de estrógenos. La aromatasa es la enzima principal que convierte los andrógenos en estrógenos en mujeres pre y posmenopáusicas. Mientras que la fuente principal de estrógeno (principalmente estradiol) es el ovario en mujeres premenopáusicas,la fuente principal de estrógenos circulantes en mujeres posmenopáusicas es la conversión de andrógenos suprarrenales y ováricos (androstenediona y testosterona)a estrógenos (estrona y estradiol) por la enzima aromatasa en tejidos periféricos.
El exemestano es un inactivador de aromatasa esteroidal irreversible,estructuralmente relacionado con el sustrato natural y la rostenediona. Actúa como un substrato falso para la enzima aromatasa, y se procesa a un intermediario que se une irreversiblemente al sitio activo de la enzima, causando su inactivación, un efecto también conocido como «inhibición suicida».»El exemestano reduce significativamente las concentraciones de estrógeno circulantes en mujeres postmenopáusicas, pero no tiene un efecto detectable en la biosíntesis suprarrenal de corticosteroides o aldosterona. El exemestano no tiene efecto sobre otras enzimasinvolucionadas en la vía esteroidogénica hasta una concentración de al menos 600 veces mayor que la que inhibe la enzima aromatasa.
Farmacodinámica
Efecto sobre los estrógenos
Se administraron dosis múltiples de exemest, con un rango de 0,5 a 600 mg / día, a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Se observó supresión de estrógeno plasmático (estradiol, estrona y estronesulfato) a partir de una dosis diaria de 5 mg de exemestano, con una supresión máxima de al menos 85 a 95% alcanzada con una dosis de 25 mg. Exemestano 25 mg al día redujo la aromatización de todo el cuerpo (medida inyectando androstenediona radiomarcada) en un 98% en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama. Después de una dosis única de exemestano 25 mg, la máxima presión de los estrógenos circulantes se produjo de 2 a 3 días después de la administración y permaneció durante 4 a 5 días.
Efecto sobre los corticosteroides
En ensayos de dosis múltiples de hasta 200 mg diarios,se evaluó la selectividad del exemestano examinando su efecto sobre los esteroides suprarrenales.El exemestano no afectó a la secreción de cortisol o aldosterona al inicio o en respuesta a la ACTH a cualquier dosis. Por lo tanto, no es necesaria una terapia de reemplazo de glucocorticoides o mineralocorticoides con el tratamiento con exemestano.
Otros efectos endocrinos
El exemestano no se une significativamente a los receptores esteroideos, excepto por una ligera afinidad por el receptor de andrógenos (0,28% en relación con la dihidrotestosterona). La afinidad de unión de su 17dihidrometabolito para el receptor de andrógenos, sin embargo, es 100 veces mayor que el compuesto original. Las dosis diarias de exemestano de hasta 25 mg no tuvieron un efecto significativo en los niveles circulantes de androstenediona, dehidroepiandrosteronosulfato o 17-hidroxiprogesterona, y se relacionaron con pequeñas disminuciones en los niveles circulantes de testosterona. Se han observado aumentos en los niveles de testosterona y androstendiona a dosis diarias de 200 mg o más. Se ha observado una disminución dependiente de dosis de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) con dosis diarias de exemestano de 2,5 mg o superiores. Se han observado aumentos leves, no dependientes de la dosis, de los niveles séricos de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante(FSH), incluso a dosis bajas, como consecuencia de la retroalimentación a nivel hipofisario. Exemestano 25 mg al día no tuvo un efecto significativo sobre la función tiroidea .
Coagulación y Efectos lipídicos
En el estudio 027 de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama precoz tratadas con exemestano (N=73) o placebo (N=73), no hubo cambios en los parámetros de coagulación tiempo parcial de tromboplastina activado ,tiempo de protrombina y fibrinógeno. El colesterol HDL en plasma disminuyó del 6 al 9% en los pacientes tratados con exemestano; no se alteraron el colesterol total, el colesterol LDL,los triglicéridos, la apolipoproteína A1, la apolipoproteína B y la lipoproteína a. También se observó un aumento del 18% en los niveles de homocisteína en los pacientes tratados con inexemestano en comparación con un aumento del 12% observado con placebo.
Farmacocinética
Tras la administración oral a mujeres posmenopáusicas sanas, las concentraciones plasmáticas de exemestano disminuyen poliexponencialmente con una semivida terminal de aproximadamente 24 horas. La farmacocinética de exemestano es proporcional a la dosis tras dosis orales únicas (de 10 a 200 mg) o repetidas (de 0,5 a 50 mg). Después de dosis diarias repetidas de exemestano 25 mg, las concentraciones plasmáticas de fármaco inalterado son similares a los niveles medidos después de una dosis única. Los parámetros farmacocinéticos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado después de dosis únicas o repetidas se compararon con las mujeres posmenopáusicas no sanas. Después de dosis repetidas, el promedio de clearance oral en mujeres con cáncer de mama avanzado fue un 45% más bajo que el clearance oral en mujeres posmenopáusicas sanas, con la correspondiente exposición sistémica más alta. Valores medios de AUC tras dosis repetidas en mujeres con cáncer de mama(75.4 ng * h / ml) fueron aproximadamente el doble de los de las mujeres sanas (41,4 ng•h/ml).
Absorción
Tras la administración oral, el exemestano pareció absorberse más rápidamente en las mujeres con cáncer de mama que en las mujeres sanas,con un tmax medio de 1,2 horas en las mujeres con cáncer de mama y de 2,9 horas en las mujeres sanas. Aproximadamente el 42% del exemestano radiomarcado se absorbió del tracto gastrointestinal. Un desayuno rico en grasas aumentó el AUC y la Cmax del exemestano en un 59% y un 39%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno.
Distribución
el Exemestano se distribuye ampliamente en los tejidos.El exemestano se une en un 90% a las proteínas plasmáticas y la fracción unida es independiente de la concentración total. La albúmina y la glicoproteína ácida α11 contribuyen a la unión. La distribución del exemestano y sus metabolitos en las células sanguíneas es insignificante.
Metabolismo
El exemestano se metaboliza ampliamente, con niveles de fármaco no modificado en plasma que representan menos del 10% de la radiactividad total. Los pasos iniciales en el metabolismo del exemestano son la oxidación del grupo metileno en la posición 6 y la reducción del grupo 17-ceto con la formación subsiguiente de muchos metabolitos secundarios. Cada metabolito sólo representa una cantidad limitada de material relacionado con el fármaco. Los metabolitos son inactivos o inhiben la aromatasa con una potencia disminuida en comparación con el fármaco progenitor. Un metabolito puede tener actividad androgénica .Los estudios con preparaciones hepáticas humanas indican que el citocromo P 450 3A4 (CYP3A4) es la isoenzima principal involucrada en la oxidación del exemestano.El exemestano es metabolizado también por aldocetorreductasas.
Eliminación
Tras la administración de exemestano radiomarcado a mujeres posmenopáusicas sanas, las cantidades acumuladas de radiactividad excretada en orina y heces fueron similares (42 ± 3% en orina y 42 ± 6% en heces durante un período de recolección de 1 semana). La cantidad de fármaco excretada inalterada en la orina fue inferior al 1% de la dosis.
Poblaciones específicas
Geriátricas
En los ensayos farmacocinéticos se estudiaron mujeres postmenopáusicas sanas de 43 a 68 años. No se observaron alteraciones relacionadas con la edad en la farmacocinética del exemestanofarmacoquímico en este intervalo de edad.
Sexo
La farmacocinética de exemestano tras la administración de un único comprimido de 25 mg a hombres sanos en ayunas (media de edad de 32 años) fue similar a la farmacocinética de exemestano en mujeres postmenopáusicas sanas en ayunas (media de edad de 55 años).
Raza
No se ha evaluado la influencia de la raza en la farmacocinética del exemestano.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética del exemestano se ha investigado en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (Childs-Pugh B o C).Tras una dosis oral única de 25 mg, el AUC de exemestano fue aproximadamente 3 veces superior al observado en voluntarios sanos.
Insuficiencia renal
El AUC de exemestano después de una dosis única de 25 mg fue aproximadamente 3 veces mayor en sujetos con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina<35 ml/min / 1,73 m2) en comparación con el AUC en voluntarios sanos.
Pediátrico
La farmacocinética del exemestano no se ha estudiado en pacientes pediátricos.
Interacciones medicamentosas
El exemestano no inhibe ninguno de los principales CYPisoenzimas, incluidos CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1 y 3A4.
En un estudio de interacción farmacocinética de 10 voluntarios postmenopáusicos tratados previamente con rifampicina, potente inductor del CYP 3A4,600 mg al día durante 14 días, seguido de una dosis única de exemestano 25 mg, la Cmax media del plasma y el AUC 0–∞ de exemestano disminuyeron en un 41% y un 54%, respectivamente .
En un estudio farmacocinético clínico, la administración concomitante de cetoconazol, un potente inhibidor del CYP 3A4, no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética del exemestano. Aunque no se han realizado otros estudios formales de interacción fármaco-fármaco con inhibidores, parece poco probable que los inhibidores de isoenzimas CYP tengan efectos significativos sobre la desaparición de exemestanos.
Estudios clínicos
Tratamiento Adyuvante En Cáncer de Mama Precoz
El Intergrupo Exemestane Study 031 (IES) fue un estudio arandomizado, doble ciego, multicéntrico, multinacional en el que se comparó exemestano(25 mg / día) frente a otros. tamoxifeno (20 o 30 mg/día) en mujeres posmenopáusicas con cáncer de pecho temprano. Los pacientes que permanecieron sin enfermedad después de recibir terapia con adjuvanttamoxifeno durante 2 a 3 años se aleatorizaron para recibir 3 o 2 años adicionales de AROMASIN o tamoxifeno para completar un total de 5 años de terapia hormonal.
El objetivo principal del estudio fue determinar si, en términos de supervivencia sin enfermedad, era más eficaz cambiar a Aromasina en lugar de continuar con el tratamiento con tamoxifeno durante el resto de los cinco años. La supervivencia sin enfermedad se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la recidiva local o distante del cáncer de mama, el cáncer de mama invasivo contralateral o la muerte por cualquier causa.
Los objetivos secundarios fueron comparar los dos regímenes en términos de supervivencia global y tolerabilidad a largo plazo. También se evaluaron el tiempo hasta el cáncer de mama invasivo contralateral y la supervivencia sin recidiva a distancia.
Un total de 4.724 pacientes en el análisis por intención de tratar (ITT)fueron aleatorizados a AROMASIN (tabletas de exemestano) 25 mg una vez al día (N =2.352) o a continuar recibiendo tamoxifeno una vez al día a la misma dosis recibida antes de la aleatorización (N = 2.372). Las características demográficas y tumorales basales se presentan en la Tabla 5. El tratamiento previo para el cáncer de mama se resume en la Tabla 6.
Cuadro 5: Demographic and Baseline TumorCharacteristics from the IES Study of Postmenopausal Women with Early BreastCancer (ITT Population)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Age (years): Median age (range) | 63.0 (38.0 – 96.0) | 63.0 (31.0 – 90.0) |
| Race, n (%): | ||
| Caucasian | 2315 (98.4) | 2333 (98.4) |
| Hispanic | 13 (0.6) | 13 (0.5) |
| Asian | 10 (0.4) | 9 (0.4) |
| Black | 7 (0.3) | 10 (0.4) |
| Other/not reported | 7 (0.3) | 7 (0.3) |
| Nodal status, n (%): | ||
| Negative | 1217 (51.7) | 1228 (51.8) |
| Positive | 1051 (44.7) | 1044 (44.0) |
| 1-3 Positive nodes | 721 (30.7) | 708 (29.8) |
| 4-9 Positive nodes | 239 (10.2) | 244 (10.3) |
| >9 Positive nodes | 88 (3.7) | 86 (3.6) |
| Not reported | 3 (0.1) | 6 (0.3) |
| Unknown or missing | 84 (3.6) | 100 (4.2) |
| Histologic type, n (%): | ||
| Infiltrating ductal | 1777 (75.6) | 1830 (77.2) |
| Infiltrating lobular | 341 (14.5) | 321 (13.5) |
| Other | 231 (9.8) | 213 (9.0) |
| Unknown or missing | 3 (0.1) | 8 (0.3) |
| Receptor status*, n (%): | ||
| ER and PgR Positive | 1331 (56.6) | 1319 (55.6) |
| ER Positive and PgR Negative/Unknown | 677 (28.8) | 692 (29.2) |
| ER Unknown and PgR Positive**/Unknown | 288 (12.2) | 291 (12.3) |
| ER Negative and PgR Positive | 6 (0.3) | 7 (0.3) |
| ER Negative and PgR Negative/Unknown (none positive) | 48 (2.0) | 58 (2.4) |
| Missing | 2 (0.1) | 5 (0.2) |
| Tumor Size, n (%): | ||
| ≤ 0.5 cm | 58 (2.5) | 46 (1.9) |
| > 0.5 – 1.0 cm | 315 (13.4) | 302 (12.7) |
| > 1.0 – 2 cm | 1031 (43.8) | 1033 (43.5) |
| > 2.0 – 5.0 cm | 833 (35.4) | 883 (37.2) |
| > 5.0 cm | 62 (2.6) | 59 (2.5) |
| Not reported | 53 (2.3) | 49 (2.1) |
| Tumor Grade, n (%): | ||
| G1 | 397 (16.9) | 393 (16.6) |
| G2 | 977 (41.5) | 1007 (42.5) |
| G3 | 454 (19.3) | 428 (18.0) |
| G4 | 23 (1.0) | 19 (0.8) |
| Unknown/Not Assessed/Not reported | 501 (21.3) | 525 (22.1) |
| * Los resultados del estado de los receptores incluyen los resultados de las pruebas de post-aleatorización de muestras de sujetos cuyo estado de los receptores era desconocido en la aleatorización. * * Solo un sujeto en el grupo de exemestano tenía un estado de URGENCIAS desconocido y un estado POSITIVOEPGR. |
||
la Tabla 6: Prior Breast Cancer Therapy of Patients inthe IES Study of Postmenopausal Women with Early Breast Cancer (ITTPopulation)
| Parameter | Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
| Type of surgery, n (%): | ||
| Mastectomy | 1232 (52.4) | 1242 (52.4) |
| Breast-conserving | 1116 (47.4) | 1123 (47.3) |
| Unknown or missing | 4 (0.2) | 7 (0.3) |
| Radiotherapy to the breast, n (%): | ||
| Yes | 1524 (64.8) | 1523 (64.2) |
| No | 824 (35.5) | 843 (35.5) |
| Not reported | 4 (0.2) | 6 (0.3) |
| Prior therapy, n (%): | ||
| Chemotherapy | 774 (32.9) | 769 (32.4) |
| Hormone replacement therapy | 567 (24.1) | 561 (23.7) |
| Bisphosphonates | 43 (1.8) | 34 (1.4) |
| Duration of tamoxifen therapy at randomization (months): | ||
| Median (range) | 28.5 (15.8 – 52.2) | 28.4 (15.6 – 63.0) |
| Tamoxifen dose, n (%): | ||
| 20 mg | 2270 (96.5) | 2287 (96.4) |
| 30 mg* | 78 (3.3) | 75 (3.2) |
| Not reported | 4 (0.2) | 10 (0.4) |
| *La dosis de 30 mg se utilizó solo en Dinamarca, donde esta dosis era el tratamiento estándar. | ||
Después de una mediana de duración del tratamiento de 27 meses y con una mediana de seguimiento de 34,5 meses, se notificaron 520 acontecimientos, 213 en el grupo de aromasina y 307 en el grupo de tamoxifeno (Tabla 7).
Cuadro 7: Primary Endpoint Events (ITT Population)
| Event | First Events N (%) |
|
| Exemestane (N = 2352) |
Tamoxifen (N = 2372) |
|
| Loco-regional recurrence | 34 (1.45) | 45 (1.90) |
| Distant recurrence | 126 (5.36) | 183 (7.72) |
| Second primary -contralateral breast cancer | 7 (0.30) | 25 (1.05) |
| Death – breast cancer | 1 (0.04) | 6 (0.25) |
| Death – other reason | 41 (1.74) | 43 (1.81) |
| Death – missing/unknown | 3 (0.13) | 5 (0.21) |
| Ipsilateral breast cancer | 1 (0.04) | 0 |
| Total number of events | 213 (9.06) | 307 (12.94) |
La supervivencia sin enfermedad en la población de intención de tratar mejoró de forma estadísticamente significativa en el grupo de aromasina en comparación con el grupo de tamoxifeno. En la población con receptores hormonales positivos, que representa aproximadamente el 85% de los pacientes del ensayo, la supervivencia sin enfermedad también mejoró de forma estadísticamente significativa (HR = 0,65, IC del 95%: 0,53, 0,79, P = 0,00001) en el grupo de AROMASIN en comparación con el grupo de tamoxifeno.Se observaron resultados consistentes en los subgrupos de pacientes con enfermedad nodenegativa o positiva y pacientes que recibieron o no quimioterapia previa.
Una actualización de la supervivencia general a los 119 meses de mediana de seguimiento no mostró diferencias significativas entre los dos grupos, con 467 muertes (19,9%) en el grupo de AROMASIN y 510 muertes(21,5%) en el grupo de tamoxifeno.
Cuadro 8: Efficacy Results from the IES Study inPostmenopausal Women with Early Breast Cancer
| Hazard Ratio (95% CI) | p-value (log-rank test) | |
| ITT Population | ||
| Disease-free survival | 0.69 (0.58-0.82) | 0.00003 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.32 (0.15-0.72) | 0.00340 |
| Distant recurrence-free survival | 0.74 (0.62-0.90) | 0.00207 |
| Overall survival | 0.91 (0.81-1.04) | 0.16* |
| ER and/or PgR positive | ||
| Disease-free survival | 0.65 (0.53-0.79) | 0.00001 |
| Time to contralateral breast cancer | 0.22 (0.08-0.57) | 0.00069 |
| Distant recurrence-free survival | 0.73 (0.59-0.90) | 0.00367 |
| Overall survival | 0.89 (0.78-1.02) | 0.09065* |
| *Not adjusted for multipletesting. | ||
la Figura 1: Supervivencia sin enfermedad en el Estudio IES de Mujeres Posmenopáusicas con Cáncer de Mama Precoz (Población ITT)
El tratamiento del Cáncer de Mama Avanzado
Se evaluó 25 mg de exemestano administrado una vez al día en un estudio comparativo, multicéntrico,multinacional y aleatorizado, doble ciego, y en dos estudios multicéntricos de un solo brazo de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tenían enfermedad progresión después del tratamiento con tamoxifeno para la enfermedad metastásica o como terapia adyuvante.Algunos pacientes también han recibido terapia citotóxica previa, ya sea como adyuvante o para enfermedad metastásica.
El objetivo principal de los tres estudios fue la evaluación de la tasa de respuesta objetiva (respuesta completa y respuesta parcial ). En el ensayo comparativo también se evaluó el tiempo hasta la progresión del tumor y la supervivencia general. Las tasas de respuesta se evaluaron en función de los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y, en el estudio comparativo, se presentaron a un comité de revisión externo que no conocía el tratamiento del paciente. En el estudio comparativo, 769 pacientes fueron aleatorizados para recibir 25 mg de endomasina (tabletas de exemestano) una vez al día (N = 366) o 40 mg de acetato de megestrol cuatro veces al día (N = 403). En la tabla 9 se presentan las características demográficas y basales.
Cuadro 9: Demographics andBaseline Characteristics from the Comparative Study of Postmenopausal Womenwith Advanced Breast Cancer Whose Disease Had Progressed after TamoxifenTherapy
| Parameter | AROMASIN (N = 366) |
Megestrol Acetate (N = 403) |
| Median Age (range) | 65 (35-89) | 65 (30-91) |
| ECOG Performance Status | ||
| 0 | 167 (46%) | 187 (46%) |
| 1 | 162 (44%) | 172 (43%) |
| 2 | 34 (9%) | 42 (10%) |
| Receptor Status | ||
| ER and/or PgR + | 246 (67%) | 274 (68%) |
| ER and PgR unknown | 116 (32%) | 128 (32%) |
| Responders to prior tamoxifen | 68 (19%) | 85 (21%) |
| NE for response to prior tamoxifen | 46 (13%) | 41 (10%) |
| Site of Metastasis | ||
| Visceral ± other sites | 207 (57%) | 239 (59%) |
| Bone only | 61 (17%) | 73 (18%) |
| Soft tissue only | 54 (15%) | 51 (13%) |
| Bone & soft tissue | 43 (12%) | 38 (9%) |
| Measurable Disease | 287 (78%) | 314 (78%) |
| Prior Tamoxifen Therapy | ||
| Adjuvant or Neoadjuvant | 145 (40%) | 152 (38%) |
| Advanced Disease, Outcome | ||
| CR, PR, or SD ≥ 6 months | 179 (49%) | 210 (52%) |
| SD < 6 months, PD or NE | 42 (12%) | 41 (10%) |
| Prior Chemotherapy | ||
| For advanced disease ± adjuvant | 58 (16%) | 67 (17%) |
| Adjuvant only | 104 (28%) | 108 (27%) |
| No chemotherapy | 203 (56%) | 226 (56%) |
The efficacy results from thecomparative study are shown in Table 10. Las tasas de respuesta objetiva observadas en los dos grupos de tratamiento mostraron que AROMASIN no era diferente del megestrolacetato. Las tasas de respuesta para AROMASIN en los dos ensayos de un solo grupo fueron de 23,4 y 28,1%.
Cuadro 10: Efficacy Results from the Comparative Studyof Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer Whose Disease HadProgressed after Tamoxifen Therapy
| Response Characteristics | AROMASIN (N=366) |
Megestrol Acetate (N=403) |
| Objective Response Rate = CR + PR (%) | 15.0 | 12.4 |
| Difference in Response Rate (AR-MA) | 2.6 | |
| 95% C.I. | 7.5, -2.3 | |
| CR (%) | 2.2 | 1.2 |
| PR (%) | 12.8 | 11.2 |
| SD ≥ 24 Weeks (%) | 21.3 | 21.1 |
| Median Duration of Response (weeks) | 76.1 | 71.0 |
| Median TTP (weeks) | 20.3 | 16.6 |
| Hazard Ratio (AR-MA) | 0.84 | |
| Abbreviations: CR = complete response, PR = partial response, SD = stable disease (no change), TTP = time to tumor progression, C.I. = intervalo de confianza, MA = acetato de megestrol, AR=AROMASIN | ||
Hubo muy pocas muertes ocurridas en los grupos de tratamiento para extraer conclusiones sobre las diferencias de supervivencia general. La curva de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la progresión tumoral en el estudio comparativo se muestra en la Figura 2.
Figura 2: Tiempo hasta la Progresión Tumoral en el Estudio Comparativo de Mujeres Posmenopáusicas Con Cáncer de Mama Avanzado Cuya Enfermedad Había Progresado Después de la Terapia con Tamoxifeno
