Los síntomas del SNS son muy variables, incluso entre miembros de la misma familia. Los SNS de varios tipos generalmente involucran muchos nervios simultáneamente (polineuropatía). Los síntomas resultantes pueden involucrar la función sensorial, motora, refleja o de los vasos sanguíneos (vasomotores).

Aunque los investigadores han podido establecer el SNS como un grupo distinto de trastornos con síntomas característicos o «centrales», mucho sobre estos trastornos no se comprende completamente. Varios factores, como el pequeño número de pacientes identificados, la falta de estudios clínicos grandes y la posibilidad de que otros genes influyan en el trastorno, impiden que los médicos desarrollen una imagen precisa de los síntomas asociados y el pronóstico para todos los subtipos, aunque las características principales de cada subtipo están bien descritas. Por lo tanto, es importante tener en cuenta que los individuos afectados pueden no tener todos los síntomas descritos a continuación. Los padres deben hablar con su propio médico o con el equipo médico de sus hijos sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general. También es importante tener en cuenta que más del 50% de los genes causales aún no se han identificado para el HSNs, por lo que muchos pacientes recibirán un diagnóstico de HSN sin que se identifique una causa genética específica.

Los síntomas descritos a continuación son comunes en individuos con HSN1A, la forma más conocida de HSN. Algunos síntomas, como la pérdida sensorial distal progresiva, son característicos de todas las formas de NHS. Ciertos síntomas están asociados con subtipos específicos. HSN1A y HSN1C y una forma de Charcot-Marie-Tooth, CMT2B, son muy similares, pero los pacientes con HSN1A y HSN1C tienen más dolor neuropático y los pacientes con CMT2B tienen menos dolor pero más compromiso motor en una etapa temprana de la enfermedad. Las personas con HSN1B a menudo no tienen úlceras en los pies, pero pueden experimentar reflujo gastroesofágico y tos en la edad adulta. La HSN1D es causada por un gen, ATL1, que con mayor frecuencia causa una enfermedad del sistema nervioso central llamada paraparesia espástica hereditaria (HSP, por sus siglas en inglés) y los pacientes que contraen la HSN1D a menudo tienen signos del sistema nervioso central, como reflejos enérgicos. HSN1F es a debido a un gen relacionado ATL3. HSN1E es una enfermedad de inicio tardío con una edad media de inicio de 37 años. Se presenta con una tríada de síntomas: pérdida de audición, neuropatía sensorial y deterioro cognitivo (demencia), pero también puede presentarse con solo una o dos de la tríada.

La pérdida sensorial de las porciones distales de las piernas es el hallazgo característico del SNS. Distal se refiere a aquellas áreas que están más lejos del centro del cuerpo e incluye la parte inferior de los brazos y las manos y la parte inferior de las piernas y los pies. El inicio puede ser desde la infancia hasta la sexta década, aunque el HSN1 no suele presentarse antes de la adolescencia. El hallazgo característico del SNSh es la pérdida de sensibilidad en las partes inferiores de los brazos y las piernas, especialmente las manos y los pies. Los pies casi siempre están involucrados primero, ya que están más lejos del centro del cuerpo que las manos. Los individuos afectados no podrán distinguir entre estímulos fríos o cálidos y no podrán sentir el tacto o el dolor normalmente en las áreas afectadas. Debido a la pérdida de sensibilidad, las personas afectadas pueden desarrollar erosiones crónicas de la piel, úlceras (llagas abiertas) o ampollas que se curan lentamente. Con frecuencia, los pacientes no se dan cuenta de que se han lesionado hasta que ven el daño, ya que a menudo no sienten que se produzcan tales daños, por ejemplo, al poner sus pies contra un calentador. Estas condiciones normalmente dolorosas no duelen debido a la pérdida de sensibilidad. Si no se reconocen y no se tratan, estas lesiones indoloras pueden progresar y causar complicaciones más graves, como infecciones recurrentes. Eventualmente, los individuos afectados pueden desarrollar infección del hueso circundante (osteomielitis), pérdida ósea (osteonecrosis), fracturas espontáneas e inflamación y daño a las articulaciones circundantes (artropatía neuropática). Los casos graves pueden eventualmente requerir amputación.

Aunque la pérdida sensorial y el entumecimiento es el rasgo característico de los SNSh, algunos individuos afectados, especialmente aquellos con NISH o HSN1C, pueden desarrollar síntomas sensoriales como sensaciones de ardor u hormigueo en las manos o los pies. Algunas personas pueden experimentar dolores punzantes espontáneos en los pies, las piernas, las manos o los hombros.

Algunos individuos afectados pueden tener deformidades de los pies, como pies muy arqueados (pes cavo), pies planos (pes plano) o dedos de martillo. También se pueden presentar infecciones fúngicas o bacterianas recurrentes de las uñas de los pies (onquimocosis o paroniquia).

La debilidad muscular y el desgaste muscular pueden ocurrir en algunos individuos afectados, aunque estos hallazgos son altamente variables y generalmente ocurren después de los síntomas sensoriales. En casos raros, la debilidad muscular en las manos y los pies puede ser el signo inicial de HSN. La debilidad muscular generalmente comienza en la parte inferior de las piernas y luego en la parte inferior de los brazos. El progreso suele ser lento, pero en casos graves, la debilidad muscular puede progresar y afectar las porciones proximales de los brazos y las piernas. Proximal se refiere a aquellas áreas que están más cerca del centro del cuerpo, como las partes superiores de los brazos y las piernas. La debilidad muscular puede causar tobillos débiles y, con el tiempo, progresar a dificultad para caminar (trastornos de la marcha). Algunas personas mayores afectadas (p. ej. las personas de 60 o 70 años) pueden eventualmente requerir una silla de ruedas.

La pérdida auditiva neurosensorial, que es causada por una incapacidad de los nervios auditivos para transmitir la información sensorial al cerebro, rara vez se ha asociado con HSN1A.

Algunas personas con SNS desarrollan anomalías en la sudoración, como sudoración excesiva (hiperhidrosis), disminución de la sudoración (hipohidrosis) o falta de sudoración (anhidrosis). Las manos y los pies se ven afectados con mayor frecuencia. Con menos frecuencia, pueden ocurrir hallazgos autonómicos adicionales, como presión arterial baja (hipotensión). Todos estos síntomas son extremadamente raros, con HSN1 y son más comunes con algunas de las otras formas de HSN.