El primer conflicto de Bonifacio con el rey francés fue seguido por una aparente reconciliación, que fue enfatizada por la canonización del santo antepasado de Felipe, Luis IX. Un segundo conflicto, que estalló en 1301 en torno a los cargos falsos contra un obispo del sur de Francia, Bernard Saisset de Pamiers, y su juicio sumario y encarcelamiento, resultó ser irreconciliable. Ahora el rey amenazó y quiso destruir una de las conquistas más fundamentales que el papado había hecho y mantenido en las grandes luchas de los últimos dos siglos: papal, en lugar de secular, control del clero. El Papa no podía transigir aquí, y en la bula Ausculta fili («Escucha Hijo») reprendió duramente a Felipe y exigió reparaciones, especialmente la liberación del obispo, que había apelado a Roma. En cambio, al canciller del rey, Pierre Flotte, se le permitió circular un extracto distorsionado de la bula y así preparar a la opinión pública para la gran asamblea de los Estados Generales (el cuerpo legislativo de Francia) en abril de 1302, en la que nobles y burgueses con entusiasmo, y el clero a regañadientes, apoyaron al rey.

Bonifacio, sin embargo, parece haber tenido buenas razones para esperar una terminación favorable del conflicto, porque el ejército de Felipe fue derrotado poco después desastrosamente por una liga de ciudadanos flamencos y porque el rey alemán y futuro emperador, Alberto I de Habsburgo, estaba listo para renunciar a su alianza francesa si el Papa reconocía la disputada legitimidad de su gobierno. Este reconocimiento se concedió a principios de 1303 en términos que exaltaban la relación armoniosa ideal y tradicional, aunque rara vez realizada, entre el papado y el Sacro Imperio Romano Germánico. El papa decía que este imperio poseía, bajo la supremacía papal suprema, un señorío sobre todos los demás reinos, incluida Francia.

En noviembre de 1302 Bonifacio había emitido una declaración aún más fundamental sobre la posición del papado en el mundo cristiano, la bula Unam sanctam («Un Santo»), que se ha convertido en el más conocido de todos los documentos papales de la Edad Media debido a su formulación supuestamente radical y extrema del contenido del cargo papal. El toro en su conjunto es de hecho una invocación fuerte, pero no novedosa, de la supremacía del poder espiritual sobre el temporal. Sin embargo, la vieja doctrina gelasiana de que ambos poderes son distintos y ambos son de Dios está claramente establecida, y en la frase dogmática final el Papa no habla del poder temporal, sino de la criatura humana como el objeto de la plenitud papal de poder, a la que se dice que la sumisión es necesaria para la salvación.

Mientras tanto, en Francia, el consejero de Felipe IV, Guillaume de Nogaret, había tomado el lugar de Flotte como líder de una política real activamente anti-papal. Felipe fue apoyado en esta política por otros enemigos del Papa, incluido el legado que Bonifacio había enviado a Francia en estos meses críticos y que traicionó a su amo, el cardenal francés Jean Lemoine (Johannes Monachus). Muchas acusaciones injustificadas contra Bonifacio, que van desde la entrada ilegal en el cargo papal hasta la herejía, se levantaron contra él en una reunión secreta del rey y sus asesores celebrada en el Louvre en París; estas acusaciones se tomarían y desarrollarían más tarde durante el juicio póstumo contra el papa seguido por Felipe IV. Poco después de la reunión del Louvre, en la que Nogaret había exigido la condena del papa por un consejo general de la iglesia, Nogaret fue a Italia para provocar, si era posible, una rebelión contra el papa.