sideroblastická anémie jsou heterogenní skupina dědičných a získaných poruch, které jsou charakteristické anémie různé závažnosti a přítomnosti prsten sideroblasty v kostní dřeni.1

Prsten sideroblasty

Prsten sideroblasty jsou erytroblasty s železo-naložený mitochondrie vizualizovány Pruská modř barvení (Perls‘ reakce) jako perinukleární prsten modré granule (Obr. 1D a 2C). Mezinárodní Pracovní Skupina pro Morfologie Myelodysplastického Syndromu (IWGM-MDS) doporučuje, aby prsten sideroblasty být definována jako erytroblastů, ve které existuje minimálně pět siderotic granule, zahrnující alespoň jednu třetinu obvodu jádra.2 Prsten sideroblasty se nacházejí výhradně v patologických stavů, a neměla by být zaměňována s feritinu sideroblasty, které jsou přítomny v normální kostní dřeni. Tyto posledně jmenované jsou normální erytroblastů, že po Pruská modř barvení, ukázat pár modré granule rozptýlené v cytoplasmě, představující endosomes naplněn nadbytek železa není využita pro syntézu hemu (siderosomes). Zatímco železo z feritinu sideroblasty je skladován v cytosolu feritinu, jehož podjednotky jsou kódovány FTH1 a FTL geny, železo kroužek sideroblasty jsou uloženy v mitochondriální feritin, kódované FTMT gen.3 mitochondriální feritin je skutečně specificky detekován v kruhových sideroblastech, jak je znázorněno na obrázku 2D.

klasifikace sideroblastických anémií

sideroblastické anémie zahrnují dědičné i získané stavy a hlavní poruchy jsou uvedeny v tabulce 1. Zástupce periferní krve a kostní dřeně stěrů od pacientů s X-vázaná sideroblastická anémie (XLSA) a pacient s refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty (RARS) jsou uvedeny na Obrázcích 1 a 2, resp.

Obrázek 1.Reprezentativní nátěry periferní krve a kostní dřeně od pacienta s X-vázanou sideroblastickou anémií. A) nátěr periferní krve vykazující mnoho hypochromních a mikrocytárních buněk. May-Grünwald-Giemsa (MGG), x1 000. (B) nátěru Kostní dřeně ukazuje erytroidních hyper plasia: erytroblasty jsou malé s abnormální kondenzace jaderného chromatinu a otrhaný cytoplazmě se špatně definovanými hranami. MGG,x1, 000. (C) nátěr kostní dřeně ukazující erytroblasty s defektní hemoglobinizací (vlevo) a erytroblasty obsahující více pappenheimerových těl (vpravo). MGG, x1, 250. D) stěr kostní dřeně. Perls‘ skvrna ukazuje, že většina erytroidních prekurzorů jsou prsten sideroblasty s nejméně pěti pozitivní granule uspořádány v kruhu kolem třetí nebo více z obvodu jádra. x1, 250.

X-vázaná versus autosomálně recesivní vrozená sideroblastická anémie

XLSA je způsobena germline mutace v erytroidních-specifické ALA syntázy gen (ALAS2). Samci s XLSA může představovat v prvních dvou desetiletích života s příznaky anémie nebo později s projevy anémie a/nebo parenchymu přetížení železem.4 fenotypová exprese XLSA je však vysoce variabilní, 5 a příležitostní pacienti, muži i ženy, se mohou projevit pozdě v životě.6,7 Rozlišovací laboratorní prvky jsou mikrocytární hypochromní anémie s červených krvinek, zvýšená červených krvinek distribuce šířku a důkazy parenchymu přetížení železem: pro přesvědčivé diagnózy XLSA, nicméně, identifikace ALAS2 mutace je nutné. Řízení XLSA zahrnuje nejen léčbu anémie, ale také prevenci a léčbu přetížení železem, rodinné studie k identifikaci dalších ohrožených osob a genetické poradenství.1 Většina pacientů s XLSA jsou citlivé, do jisté míry, pyridoxin, a předměty s železem může bezpečně podstoupit mírné flebotomie programy pod pyridoxin doplnění.

pacienti postižení jinými dědičnými formami sideroblastické anémie nereagují na pyridoxin a molekulární základ těchto autosomálně recesivních poruch byl objasněn teprve nedávno. Camaschella et al.8 studoval středního věku, anemický pacient s kroužkem sideroblasty a železem, jehož anémie byla částečně zvrátit chelatační terapie. Fenotyp tohoto pacienta připomínal fenotyp zebrafish shiraz, mutant vyplývající z velké delece zahrnující Gen GLRX5.9 ve skutečnosti sekvenování GLRX5 ukázalo, že pacient měl homozygotní mutaci tohoto genu. GLRX5 nedostatek způsobuje sideroblastická anémie konkrétně narušuje biosyntézu hemu a vyčerpání železa v cytosolu lidských erytroblastů.10.

Tabulka 1.Klasifikace vrozených a získaných sideroblastických anémií.

před dvěma lety, Guernsey et al.11 studovalo tři kanadské rodiny, každá s jedním dítětem postiženým vrozenou sideroblastickou anémií. Dostupné údaje byly v rozporu s X-vázanou recesivní dědičnost, zatímco rodiny pocházející z lokální subpopulace izolovat, v souladu s možnou genetickou zakladatel efekt. Jednotného nukleotidů polymorfismus-na základě celogenomové skenování provádí u osob, které patří do těchto rodin vedl k identifikaci SLC25A38 jako mutantní gen zodpovědný za tento typ autosomálně recesivní pyridoxin-žáruvzdorné sideroblastická anémie.11 studie na dalších subjektech s familiární nebo sporadickou vrozenou sideroblastickou anémií bez mutací alas2 ukázaly několik dalších bialelických mutací SLC25A38. SLC25A38 kóduje erytroidní specifický mitochondriální nosný protein, který je důležitý pro biosyntézu hemu u eukaryot.

Obrázek 2.Reprezentativní nátěry periferní krve a kostní dřeně od pacienta s refrakterní anémií s prstencovými sideroblasty. (A). Periferní krevní nátěr vykazující dimorfní červené krvinky s populací makrocytů a populací hypochromních mikrocytů. MGG,x1, 000. B) nátěr kostní dřeně vykazující výraznou erytroidní hyperplazii s megaloblastoidními rysy. Vzácné granulocytární buňky vypadají normálně. Horní právo, pozdní erythroblast s vadný hemoglobinization; vpravo, brzy erythroblast s vakuolizovanou cytoplazmou a pozdní erythroblast s Pappenheimer těla. MGG,x1, 000. C) nátěr kostní dřeně obarvený Perlsovou reakcí, který vykazuje několik kruhových sideroblastů. MGG x1, 250. D) stěr kostní dřeně. Mitochondriální feritin je detekován v granulích obklopujících jádro. Imunoalkalinfosfatázová reakce, MGG x1250.

Po identifikaci mutantů SLC25A38 jako román příčinou dědičná sideroblastická anémie, Bergmann et al.12 systematicky analyzovány kohorty 60 dříve nehlášené u pacientů s vrozeným sideroblastická anémie, hledá ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5, a ABCB7 mutace. Dvanáct probandů mělo bialelické mutace v SLC25A38, zatímco 7 mělo mutace ALAS2 a jeden měl novou homozygotní nulovou mutaci PUS1.

v tomto čísle časopisu, Kannengiesser et al.13 zpráva o studii 24 pacientů s vrozenou sideroblastickou anémií, kteří neměli mutace ALAS2. Jedenáct pacientů několika různých rodových původů neslo mutace SLC25A38: 9 pacientů bylo homozygotních a 2 byli složení heterozygoti. Všichni pacienti vyžadovali krevní transfúze, které se nevyhnutelně staly pravidelnými během prvních několika let života. Dva pacienti podstoupili alogenní transplantaci kmenových buněk s úplnou korekcí anémie. Od klinický průběh vrozená sideroblastická anémie, spojené s SLC25A38 mutací je velmi podobné jako u thalasémií major, konzervativní terapie zahrnuje pravidelné červených krvinek transfuze a železo chelatační. Nicméně, stejně jako v thalassemia major, alogenní transplantace kmenových buněk představuje jedinou kurativní terapie v současné době, a proto by měla být zvážena u mladých pacientů s tímto vrozená sideroblastická anémie.

Refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty

Jaké jsou důsledky nedávné pokroky v našem pochopení molekulární základ vrozená sideroblastická anémie u získané formy, tj. refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty (RARS) a její varianta s označením trombocytóza (RARS-T)?

RARS je myelodysplastický syndrom charakterizovaný izolovaná anémie, erytroidních dysplazie pouze, méně než 5% blastů, a 15% hmotnostních nebo více, prsten sideroblasty v kostní dřeni.14 přírodní historie RARS je charakterizován počáteční fázi zbytnění červených krvinek a neefektivní erytropoézu, která je obvykle stabilní po mnoho let, ale v poměru pacientů může následovat fáze dřeně selháním, s nebo bez pozdější výskyt leukemických blastů.15,16 vzhledem k tomu, že drtivá většina pacientů s tímto syndromem nemá žádné cytogenetické abnormality, byla zpochybněna klonální povaha RAR. Nicméně, několik studií z X-chromozom inaktivace vzory provádí u pacientek se domnívají, že RAR je odvozen od klonální proliferace multipotentních hematopoetických kmenových buněk s potenciálem pro myeloidní a lymfoidní diferenciace.17

Bohužel žádná z kandidátních genů, tj. genů mutovaných v různých typech vrozená sideroblastická anémie, bylo zjištěno, že být mutovaný v RAR. Poznámky, CD34 buněk od pacientů s RARS mají zvláštní profilu genové exprese vyznačuje upregulace mitochondrie-related genů, zejména genů zapojených v hemové syntézy (např. ALAS2),18 a snížená exprese ABCB7, gen kódující protein podílející se na transportu železa/síry klastrů z mitochondrií do cytoplazmy.19 kromě toho je RAR charakterizován nadměrnou expresí mitochondriálního feritinu (obrázek 2D), kódovaného genem FTMT.3,20–22

RARS-T je myelodysplastické/myeloproliferativní nádory charakterizován tím, anémie s kroužkem sideroblasty a označené trombocytóza.23 Naše nedávné studie naznačují, že RARS-T je opravdu myeloidní nádory s oběma myelodysplastický a myeloproliferativní funkce na molekulární a klinické úrovni, a že to se může vyvinout z RAR prostřednictvím akvizice somatické mutace JAK2, MPL, nebo jiné dosud neznámé geny.24

dostupné důkazy tedy naznačují, že klonální hematopoéza RAR a RARS-T je spojena s abnormální expresí několika genů syntézy hemu a mitochondriálního zpracování železa. Identifikace somatických mutací, které mohou být zodpovědné za tyto abnormality, představuje současnou výzvu v této oblasti.

závěry

dvě nejčastější formy vrozené sideroblastické anémie, tj. X-vázaná forma způsobená mutací alas2 a autozomálně recesivní forma způsobená mutacemi SLC25A38 mají podobné hematologické obrazy, ale zcela odlišné klinické průběhy. Celkově XLSA je benigní onemocnění, které obvykle reaguje na pyridoxin podstatné zlepšení anémie; prevence a léčba železem je také důležité, a může být obvykle dosaženo prostřednictvím flebotomie. Naopak, vrozené autosomálně recesivní vrozená sideroblastická anémie v důsledku SLC25A38 mutace je závažné onemocnění, není citlivý na pyridoxin a s klinickým průběhem velmi podobná thalassemia major: alogenní transplantace kmenových buněk by proto měla být zvážena u mladých pacientů s tímto onemocněním.

Poznámky pod čarou

• Mario Cazzola je Profesor Hematologie na University of Pavia Lékařské Školy a Vedoucí, Oddělení Hematologie, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Itálie. Jeho studium na myelodysplastický syndrom a myeloproliferativní nádory jsou podporovány AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo a Regione Lombardia, Milan, Itálie. Rosangela Invernizzi je docentkou interního lékařství na University of Pavia Medical School, Pavia, Itálie.
• (Související Původní Článek na stránce 808)
• Finanční a jiné informace zveřejněné autorem pomocí redaktorů lékařských časopisů-icmje (www.icmje.org) Jednotný Formát pro Zveřejňování Konkurenčních Zájmů jsou k dispozici plné znění tohoto dokumentu na www.haematologica.org.

1. klinická hematologie. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Muftí GJ, Bennett JM, Goasguen J., Bain BJ, Baumann jsem, Brunning R. Diagnostika a klasifikace myelodysplastického syndromu: Mezinárodní Pracovní Skupiny pro Morfologie myelodysplastického syndromu (IWGM-MDS) konsensuální návrhy na vymezení a výčet myeloblastů a prsten sideroblasty. Haematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.13405Google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Exprese mitochondriálního feritinu v erytroidních buňkách u pacientů se sideroblastickou anémií. Krev. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps://doi.org/10.1182/krev-2002-07-2006Google Scholar
4. Cotter PD, Může, Li, L, Al-Sabah AL, Fitzsimons EJ, Cazzola M. Čtyři nové mutace v erytroidních-specifické 5-aminolevulinate syntázy (ALAS2) genu způsobují X-vázaná sideroblastická anémie: zvýšená pyridoxin reakce po odstranění přetížení železem phlebotomy a coinheritance dědičné hemochromatóza. Krev. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. Cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, biskup DF. Chybí fenotypová exprese x-vázané sideroblastické anémie u jednoho ze 2 bratrů s novou mutací ALAS2. Krev. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/krev-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, Může, Fitzsimons EJ, Houston T, Sluka lesní, al-Sabah AL. Pozdní nástup X-vázaná sideroblastická anémie. Missense mutace v erytroidních delta-aminolevulinate syntázy (ALAS2) genu ve dvou pyridoxin-citlivé pacienty s diagnózou získané refrakterní anémie a prstencové sideroblasty. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Cazzola M, May a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, biskup DF. Familiárně zkosená inaktivace X-chromozomu jako predispoziční faktor pro pozdní nástup x-vázané sideroblastické anémie u nosných žen. Krev. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Lidský protějšek zebrafish shiraz vykazuje sideroblastickou mikrocytární anémii a přetížení železem. Krev. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps://doi.org/10.1182/krev-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. Nedostatek glutaredoxinu 5 odhaluje, že shluky Fe-S jsou potřebné pro syntézu hemu obratlovců. Povaha. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi.org/10.1038/nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematická molekulárně genetická analýza vrozené sideroblastické anémie: důkaz genetické heterogenity a identifikace nových mutací. Pediatr Rakovina Krve. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.22244Google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, E. Moran Missense SLC25A38 varianty hrají důležitou roli v autozomálně recesivní dědičná sideroblastická anémie. Haematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps://doi.org / 10.3324 / hematol.2010.039164 Google Scholar
14. WHO klasifikace nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola M, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi, Ascari E. Přírodní historie idiopatické žáruvzdorné sideroblastická anémie. Krev. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. Prognostické faktory a průměrná délka života v myelodysplastické syndromy klasifikovat podle kritérií WHO: základ pro klinické rozhodování. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200/JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci, Gallì, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Mutační analýza TET2 odhaluje klonální povaze refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty. Krev. 2010; 116(21):776a. Google Scholar
18. Pellagatti, Cazzola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick. S. profily Genové exprese CD34+ buněk v myelodysplastické syndromy: zapojení interferonem stimulovaných genů a korelace FAB subtyp a karyotyp. Krev. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps://doi.org / 10.1182/krev-2005-12-4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti, Nikpour M, Pushkaran B., Fidler C, Cattan H. úloha železa transportní ABCB7 v refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty. PLoS jedna. 2008; 3(4): e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom JSEM. Aberantní mitochondriální distribuce železa a zastavení zrání charakterizují časné prekurzory erytroidů u myelodysplastických syndromů s nízkým rizikem. Krev. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps://doi.org / 10.1182/krev-2004-12-4649Google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. průtoková cytometrie hodnocení erytroidních dysplazie u pacientů s myelodysplastickým syndromem. Leukémie. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038/sj.leu.2404142Google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti, Liu, Karimi M, Malcovati L, Gogvadze V. profilování Genové exprese z erytroblastů od refrakterní anémie s kroužkem sideroblasty (RARS) a účinky G-CSF. Brejcha. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. WHO klasifikace nádorů hematopoetických a lymfoidních tkání. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati L, Della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti, Galli A. Molekulární a klinické projevy refrakterní anémie s prstenčitými sideroblasty spojené s vyznačenými trombocytóza. Krev. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps://doi.org/10.1182/krev-2009-05-222331Google Scholar