anemiaoblastyczne są heterogeniczną grupą dziedzicznych i nabytych zaburzeń charakteryzujących się niedokrwistością o różnym nasileniu i obecnością pierścieniowych sideroblasts w szpiku kostnym.1

sideroblasty pierścieniowe

Sideroblasty pierścieniowe są erytroblastami z mitochondriami naładowanymi żelazem, wizualizowanymi przez pruskie zabarwienie na niebiesko (reakcja Perlsa) jako nadjądrzasty pierścień niebieskich granulek (Fig.1D i 2c). Międzynarodowa Grupa Robocza ds. morfologii zespołu mielodysplastycznego (IWGM-MDS) zaleciła zdefiniowanie sideroblastów pierścieniowych jako erytroblastów, w których występuje co najmniej pięć granulek siderotycznych obejmujących co najmniej jedną trzecią obwodu jądra.2 pierścieniowe sideroblasty występują wyłącznie w stanach patologicznych i nie należy ich mylić z ferrytynowymi sideroblastami obecnymi w normalnym szpiku kostnym. Te ostatnie są normalnymi erytroblastami, które po zabrudzeniu błękitem pruskim wykazują kilka niebieskich granulek rozproszonych w cytoplazmie, reprezentujących endosomy wypełnione nadmiarem żelaza nie wykorzystywanego do syntezy hemu (siderosomy). Podczas gdy żelazo sideroblastów ferrytyny jest przechowywane w cytosolicznej ferrytynie, której podjednostki są kodowane przez geny FTH1 i FTL, żelazo sideroblastów pierścieniowych jest przechowywane w mitochondrialnej ferrytynie, kodowanej przez gen FTMT.3 rzeczywiście, mitochondrialna ferrytyna jest specyficznie wykrywana w sideroblastach pierścieniowych, jak pokazano na fig.

Klasyfikacja niedokrwistości sideroblastycznej

niedokrwistość sideroblastyczna obejmuje zarówno choroby dziedziczne, jak i nabyte, a główne zaburzenia przedstawiono w tabeli 1. Reprezentatywne rozmazy krwi obwodowej i szpiku kostnego u pacjenta z niedokrwistością sideroblastyczną związaną z X (xlsa) i u pacjenta z niedokrwistością oporną na leczenie z sideroblastami pierścieniowymi (RAR) przedstawiono odpowiednio na fig.

Rysunek 1.Reprezentatywne rozmazy krwi obwodowej i szpiku kostnego od pacjenta z niedokrwistością sideroblastyczną związaną z X. A) rozmaz krwi obwodowej wykazujący wiele komórek hipochromowych i mikrocytowych. Maj-Grünwald-Giemsa (MGG), x1, 000. B) rozmaz szpiku kostnego wykazujący hiperplazję erytroblastów: erytroblasty są małe z nieprawidłową kondensacją chromatyny jądrowej i poszarpaną cytoplazmą o źle zdefiniowanych krawędziach. MGG, x1, 000. C) rozmaz szpiku kostnego wykazujący erytroblasty z wadliwą hemoglobinacją (po lewej) i erytroblasty zawierające wiele ciał Pappenheimera (po prawej). MGG, x1, 250. D) rozmaz szpiku kostnego. Plama Perlsa pokazuje, że większość prekursorów erytroidalnych to sideroblasty pierścieniowe z co najmniej pięcioma dodatnimi granulkami umieszczonymi w pierścieniu otaczającym co najmniej jedną trzecią obwodu jądra. x1, 250.

X-linked versus autosomal recessive congenital sideroblastic anemias

XLSA jest spowodowana mutacjami linii germinalnej w erytroidalnym Genie syntazy ALA (ALAS2). Mężczyźni z XLSA mogą występować w pierwszych dwóch dekadach życia z objawami niedokrwistości lub później z objawami niedokrwistości i / lub z przeciążeniem żelazem miąższowym.Jednak fenotypowa ekspresja XLSA jest bardzo zmienna, 5 i sporadycznie pacjenci, zarówno mężczyźni, jak i kobiety, mogą występować w późnym okresie życia.6,7 charakterystycznymi cechami laboratoryjnymi są niedokrwistość mikrocytarna z hipochromowymi krwinkami czerwonymi, zwiększona szerokość dystrybucji krwinek czerwonych i dowody przeciążenia żelazem miąższowym: jednak do rozstrzygającej diagnozy XLSA wymagana jest identyfikacja mutacji ALAS2. Zarządzanie XLSA obejmuje nie tylko leczenie niedokrwistości, ale także zapobieganie i leczenie przeciążenia żelazem, badania rodzinne w celu identyfikacji dodatkowych osób zagrożonych oraz poradnictwo genetyczne.1 większość pacjentów z XLSA reaguje w pewnym stopniu na pirydoksynę, a osoby z przeciążeniem żelazem mogą bezpiecznie przejść łagodne programy flebotomii w ramach suplementacji pirydoksyną.

pacjenci dotknięci innymi dziedzicznymi postaciami niedokrwistości sideroblastycznej nie reagują na pirydoksynę, a molekularne podstawy tych autosomalnych zaburzeń recesywnych zostały wyjaśnione dopiero niedawno. Camaschella et al.8 badano pacjenta z niedokrwistością w średnim wieku z sideroblastami pierścieniowymi i przeciążeniem żelazem, u którego niedokrwistość została częściowo cofnięta przez chelatację żelaza. Fenotyp tego pacjenta przypominał danio pręgowanego shiraz, mutanta powstałego w wyniku dużej delecji obejmującej Gen GLRX5.9 w rzeczywistości sekwencjonowanie GLRX5 wykazało, że pacjent miał homozygotyczną mutację tego genu. Niedobór GLRX5 powoduje anemię sideroblastyczną poprzez specyficzne upośledzenie biosyntezy hemu i zubożenie żelaza cytozolowego w ludzkich erytroblastach.10

Tabela 1.Klasyfikacja wrodzonych i nabytych niedokrwistości sideroblastycznych.

11 zbadało trzy kanadyjskie rodziny, z których każda ma jedno dziecko dotknięte wrodzoną niedokrwistością sideroblastyczną. Dostępne dane były niespójne z dziedziczeniem recesywnym związanym z X, natomiast rodziny wywodzące się z lokalnej subpopulacji, zgodne z możliwym efektem genetycznym. Badanie całego genomu oparte na polimorfizmie pojedynczego nukleotydu u osób należących do tych rodzin doprowadziło do identyfikacji SLC25A38 jako zmutowanego genu odpowiedzialnego za tego typu autosomalną recesywną oporną na pirydoksyny anemię sideroblastyczną.11 badania na dodatkowych osobnikach z rodzinną lub sporadyczną wrodzoną anemią sideroblastyczną bez mutacji ALAS2 wykazały wiele dodatkowych białaczkowych mutacji SLC25A38. SLC25A38 koduje erytroidalne specyficzne mitochondrialne białko nośne, które jest ważne dla biosyntezy hemu u eukariotów.

Rysunek 2.Reprezentatywne rozmazy krwi obwodowej i szpiku kostnego od pacjenta z oporną niedokrwistością z sideroblastami pierścieniowymi. A). Rozmaz krwi obwodowej wykazujący dymorficzne krwinki czerwone z populacją makrocytów i populacją mikrocytów hipochromowych. MGG, x1, 000. B) rozmaz szpiku kostnego wykazujący wyraźny rozrost erytroidalny z cechami megaloblastoidalnymi. Rzadkie komórki granulocytarne wyglądają normalnie. Górny prawy, późny erytroblast z wadliwą hemoglobinacją; dolny prawy, wczesny erytroblast z wakuolowaną cytoplazmą i późny erytroblast z ciałami Pappenheimera. MGG, x1, 000. C) rozmaz szpiku kostnego zabarwiony przez reakcję Perlsa, wykazujący kilka sideroblastów pierścieniowych. MGG x1, 250. D) rozmaz szpiku kostnego. Mitochondrialna ferrytyna jest wykrywana w granulkach otaczających jądro. Reakcja fosfatazy immunoalkalinowej, MGG x1250.

Po identyfikacji mutanta SLC25A38 jako nowej przyczyny dziedzicznej niedokrwistości sideroblastycznej, Bergmann i wsp.12 systematycznie analizowano kohortę 60 wcześniej nieraportowanych pacjentów z wrodzoną niedokrwistością sideroblastyczną, szukając mutacji ALAS2, SLC25A38, PUS1, GLRX5 i ABCB7. Dwanaście probandów miało mutacje bialleliczne w SLC25A38, podczas gdy 7 miało mutacje ALAS2, a jeden miał nową homozygotyczną mutację null PUS1.

w tym numerze czasopisma Kannengiesser et al.Raport z badania z udziałem 24 pacjentów z wrodzoną niedokrwistością sideroblastyczną, którzy nie mieli mutacji ALAS2. Jedenastu pacjentów o kilku różnych pochodzeniach przodków nosiło mutacje SLC25A38: 9 pacjentów było homozygotycznych, a 2 były heterozygotami złożonymi. Wszyscy pacjenci wymagali transfuzji krwi, które nieuchronnie stały się regularne w ciągu pierwszych kilku lat życia. U dwóch pacjentów przeszczepiono allogeniczne komórki macierzyste z całkowitą korekcją niedokrwistości. Ponieważ przebieg kliniczny wrodzonej niedokrwistości sideroblastycznej związanej z mutacjami SLC25A38 jest bardzo podobny do talasemii głównej, leczenie zachowawcze obejmuje regularną transfuzję krwinek czerwonych i chelatację żelaza. Jednak, podobnie jak w talasemii głównej, allogeniczne przeszczep komórek macierzystych stanowi obecnie jedyną terapię leczniczą i dlatego należy ją rozważyć u młodych pacjentów z wrodzoną niedokrwistością sideroblastyczną.

niedokrwistość oporna z sideroblastami pierścieniowymi

Jakie są implikacje ostatnich postępów w naszym zrozumieniu molekularnych podstaw wrodzonej niedokrwistości sideroblastycznej dla nabytych form, tj. niedokrwistości opornej z sideroblastami pierścieniowymi (RAR) i jej wariantu z zaznaczoną trombocytozą (RAR-T)?

RARS to zespół mielodysplastyczny charakteryzujący się izolowaną niedokrwistością, dysplazją erytroidalną, mniej niż 5% blastów i 15% lub więcej pierścieniowych sideroblastów w szpiku kostnym.Historia naturalna RAR charakteryzuje się początkową fazą rozrostu erytroidalnego i nieskuteczną erytropoezą, która jest zwykle stabilna przez wiele lat, ale u części pacjentów może następować Faza niewydolności szpiku, z późniejszym pojawieniem się blastów białaczkowych lub bez nich.15,16 ponieważ zdecydowana większość pacjentów z tym zespołem nie ma nieprawidłowości cytogenetycznych, klonalny charakter RAR został zakwestionowany. Jednak kilka badań wzorców inaktywacji chromosomu X przeprowadzonych u pacjentek zasugerowało, że RARS pochodzi z proliferacji klonalnej multipotentnej hematopoetycznej komórki macierzystej z potencjałem różnicowania mieloidalnego i limfatycznego.17

niestety żaden z genów kandydujących, tj. genów zmutowanych w różnych typach wrodzonej niedokrwistości sideroblastycznej, nie został znaleziony jako zmutowany w RAR. Należy zauważyć, że komórki CD34 od pacjentów z RAR mają szczególny profil ekspresji genów charakteryzujący się zwiększoną regulacją genów związanych z mitochondriami, w szczególności genów uczestniczących w syntezie hemu (np. ALAS2), 18 i zmniejszoną ekspresją ABCB7, genu kodującego białko zaangażowane w transport klastrów żelaza / siarki z mitochondriów do cytoplazmy.19 ponadto RAR charakteryzuje się nadmierną ekspresją mitochondrialnej ferrytyny (Fig.2D), kodowanej przez gen FTMT.3,20-22

RARS-T jest nowotworem mielodysplastycznym/mieloproliferacyjnym charakteryzującym się niedokrwistością z pierścieniowymi sideroblastami i zaznaczoną trombocytozą.23 nasze ostatnie badania sugerują, że RAR-T jest rzeczywiście nowotworem mieloidalnym z cechami mielodysplastycznymi i mieloproliferacyjnymi na poziomie molekularnym i klinicznym, i że może rozwinąć się z RAR poprzez nabycie mutacji somatycznych JAK2, MPL lub innych nieznanych jeszcze genów.

tak więc dostępne dowody sugerują, że klonalna hematopoeza RAR i RAR-T jest związana z nieprawidłową ekspresją kilku genów syntezy hemu i mitochondrialnego przetwarzania żelaza. Identyfikacja mutacji somatycznych(s), które mogą być odpowiedzialne za te nieprawidłowości stanowi aktualne wyzwanie w tej dziedzinie.

wnioski

dwie najczęstsze formy wrodzonej niedokrwistości sideroblastycznej, tj. postać X-linked z powodu mutacji ALAS2 i postać autosomalna recesywna z powodu mutacji SLC25A38, mają podobne zdjęcia hematologiczne, ale zupełnie inne kursy kliniczne. Ogólnie rzecz biorąc, XLSA jest łagodnym zaburzeniem, które na ogół reaguje na pirydoksynę ze znaczną poprawą niedokrwistości; ważne jest również zapobieganie i leczenie przeciążenia żelazem i można je ogólnie osiągnąć poprzez flebotomię. Natomiast wrodzona autosomalna recesywna wrodzona niedokrwistość sideroblastyczna spowodowana mutacjami SLC25A38 jest ciężką chorobą, nie reagującą na pirydoksynę i o przebiegu klinicznym bardzo podobnym do talasemii głównej: dlatego należy rozważyć allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych u młodych pacjentów z tą chorobą.

Przypisy

• Mario Cazzola jest profesorem Hematologii na Uniwersytecie Medycznym w Pawii i kierownikiem Wydziału Hematologii, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pawia, Włochy. Jego badania nad zespołami mielodysplastycznymi i nowotworami mieloproliferacyjnymi są wspierane przez AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro), Fondazione Cariplo i Regione Lombardia, Mediolan, Włochy. Rosangela Invernizzi jest profesorem medycyny wewnętrznej na University of Pavia Medical School, Pavia, Włochy.
• (powiązany oryginalny artykuł na stronie 808)
• informacje finansowe i inne udostępniane przez autora przy użyciu ICMJE (www.icmje.org) jednolity Format ujawniania konkurencyjnych interesów jest dostępny wraz z pełnym tekstem niniejszego artykułu pod adresem www.haematologica.org.

1. Hematologia kliniczna. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann I, Brunning R. Diagnosis and classification of myelodysplastic syndrome: International Working Group on Morphology of myelodysplastic syndrome (IWGM-MDS) consensus proposals for the definition and enumeration of myeloblasts and ring sideroblasts. Haematologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps://Doi.org/10.3324 / haematol. 13405google Scholar
3. Cazzola M, Invernizzi R, Bergamaschi G, Levi S, Corsi B, Travaglino E. Mitochondrialna ekspresja ferrytyny w komórkach erytroidalnych u pacjentów z niedokrwistością sideroblastyczną. Krew. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps://Doi. org / 10.1182 / blood-2002-07-2006google Scholar
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, Fitzsimons EJ, Cazzola M. cztery nowe mutacje genu syntazy 5-aminolewulinowej erytroidalnej (ALAS2) powodującego niedokrwistość sideroblastyczną związaną z X: zwiększona responsywność pirydoksyny po usunięciu przeciążenia żelazem za pomocą flebotomii i koinheritance dziedzicznej hemochromatozy. Krew. 1999; 93(5):1757-69. Pubmedgoogle Scholar
5. Cazzola m, May A, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, Bishop DF. Brak fenotypowej ekspresji związanej z X niedokrwistości sideroblastycznej u jednego z 2 braci z nową mutacją ALAS2. Krew. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps://Doi. org / 10.1182 / blood-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, May A, Fitzsimons EJ, Houston T, Woodcock BE, al-Sabah AI. Późna niedokrwistość sideroblastyczna związana z X. Mutacje Missense w genie syntazy delta-aminolewulinowej erytroidalnej (ALAS2) u dwóch pacjentów reagujących na pirydoksyny, u których początkowo zdiagnozowano nabytą oporną niedokrwistość i pierścieniowe sideroblasty. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. Pubmedgoogle Scholar
7. Cazzola m, May A, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, Bishop DF. Rodzinna inaktywacja chromosomu X jako czynnik predysponujący do późnej anemii sideroblastycznej związanej z chromosomem X u samic nosicieli. Krew. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Ludzki odpowiednik danio pręgowanego shiraz wykazuje sideroblastyczną niedokrwistość mikrocytarną i przeciążenie żelazem. Krew. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps://Doi. org / 10.1182 / blood-2007-02-072520Google Scholar
9. Wingert RA, Galloway JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, Axe JL. Niedobór glutaredoksyny 5 ujawnia, że klastry Fe-S są niezbędne do syntezy Haem kręgowców. Natura. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps://doi. org/10.1038 / nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kowtunowycz G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarwal S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematyczna molekularna analiza genetyczna wrodzonej niedokrwistości sideroblastycznej: dowody na heterogeniczność genetyczną i identyfikację nowych mutacji. Rak Krwi U Dzieci. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps://Doi.org/10.1002 / pbc.22244google Scholar
13. kannengiesser C, Sanchez m, Sweeney m, Hetet G, Kerr B, Moran E. wariacje Missense SLC25A38 odgrywają ważną rolę w autosomalnej recesywnej dziedzicznej niedokrwistości sideroblastycznej. Haematologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.3324 / hematol.2010.039164 Google Scholar
14. klasyfikacja who nowotworów tkanek układu krwiotwórczego i limfatycznego. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cazzola m, Barosi G, Gobbi PG, Invernizzi R, Riccardi a, Ascari E. Historia naturalna idiopatycznej opornej na leczenie niedokrwistości sideroblastycznej. Krew. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M, Travaglino E. czynniki prognostyczne i oczekiwana długość życia w zespołach mielodysplastycznych sklasyfikowanych według kryteriów WHO: podstawa podejmowania decyzji klinicznych. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://Doi.org/10.1200 / JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci a, Gallì a, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. Analiza mutacji TET2 ujawnia klonalną naturę opornej anemii z sideroblastami pierścieniowymi. Krew. 2010; 116 (21): 776a. Google Scholar
18. Pellagatti a, Cazzola m, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. profile ekspresji genów komórek CD34+ w zespołach mielodysplastycznych: zaangażowanie genów stymulowanych interferonem i korelacja z podtypem FAB i kariotypem. Krew. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / krew-2005-12-4769Google Scholar
19. Boultwood J, Pellagatti a, Nikpour m, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. rola transportera żelaza ABCB7 w niedokrwistości opornej z sideroblastami pierścieniowymi. PLoS 1. 2008; 3(4): e1970. PubMedhttps://doi.org/10.1371 / journal.pone.0001970google Scholar
20. Tehranchi R, Invernizzi R, Grandien a, Zhivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Nieprawidłowa Dystrybucja żelaza mitochondrialnego i zatrzymanie dojrzewania charakteryzują wczesne prekursory erytroidalne w zespołach mielodysplastycznych niskiego ryzyka. Krew. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / krew-2004-12-4649google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Invernizzi R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Ocena cytometrii przepływowej dysplazji erytroidalnej u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym. Białaczka. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://Doi.org/10.1038 / SJ.leu.2404142google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti a, Liu a, Karimi m, Malcovati L, Gogvadze V. gene expression profiling of erythroblasts from refract anemia with ring sideroblasts (RAR) and effects of G-CSF. Br J Haematol. 2010; 149(6):844-54. Pubmedgoogle Scholar
23. klasyfikacja who guzów tkanek układu krwiotwórczego i limfatycznego. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati L, Della Porta MG, Pietra D, Boveri e, Pellagatti a, Galli A. molekularne i kliniczne cechy niedokrwistości opornej z pierścieniowymi sideroblastami związanymi z zaznaczoną trombocytozą. Krew. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps://Doi. org / 10.1182 / blood-2009-05-222331Google Scholar