El sistema fue inventado por John R. Adler, profesor de neurocirugía y oncología radioterápica de la Universidad de Stanford, y Peter y Russell Schonberg de Schonberg Research Corporation. Fue un desarrollo del primer tratamiento de irradiación 3D realizado con un acelerador lineal que producía rayos X de 4 MeV en ese momento, todavía utilizado solo en dimensiones plar como un GATO, por el físico Renzo Carlo Avanzo en el hospital de Vicenza (Italia). El Cyberknife fue el primer linac (acelerador lineal) dedicado para aumentar la precisión y disminuir el tiempo del tratamiento. El primer sistema se instaló en la Universidad de Stanford en 1991 y fue aprobado por la FDA para su investigación clínica en 1994. Después de años de investigación clínica, la FDA autorizó el sistema para el tratamiento de tumores intracraneales en 1999 y para el tratamiento de tumores en cualquier parte del cuerpo en 2001. Desde el diseño original, Accuray Incorporated lanzó siete modelos de Sistemas CyberKnife a lo largo de los años: el Sistema CyberKnife G3 en 2005, el Sistema CyberKnife G4 en 2007, el Sistema CyberKnife VSI en 2009, el Sistema CyberKnife M6 en 2012 y el Sistema CyberKnife S7 en 2020.