osteopetrose

osteopetrose er en sjælden gruppe af skleroserende knoglesygdomme, der er kendetegnet ved en generaliseret stigning i knoglemasse på grund af en defekt i osteoklastisk knogleresorption.71,72 dens klassificering efter arvemåde er vist i tabel 24-2. Sygdommen er forårsaget af en defekt i en protonpumpe (RR3-underenheden af vakuolær type H+-ATPase, kodet af genet forskelligt betegnet ATP6i eller TCIRG1) eller ClC-7 chloridkanal (CLCN7 gen). Disse ionkanaler er ansvarlige for forsuring af knogleoverfladen ved siden af osteoklaster, hvilket påvirker knogleresorption. Udviklingen af marvhulen er forsinket eller fraværende. Forringet knoglemodellering under langsgående vækst resulterer i en bred cylindrisk form i enderne af de lange knogler. Disse knogler er sprøde med en øget modtagelighed for brud. De mest alvorlige komplikationer af osteopetroserne påvirker nervesystemet. Kraniale nerver, blodkar og rygmarv komprimeres ved enten gradvis okklusion eller manglende vækst af kraniet foramina.71 symptomerne varierer afhængigt af alder og sygdommens sværhedsgrad.

malign osteopetrose præsenterer i barndommen og er den mest almindelige form for osteopetrose hos børn. Kurset er alvorligt, hvor de fleste børn får diagnosen inden for det første leveår, og kun 30 procent overlever til en alder af 6 år.71 dens forekomst er cirka 1 ud af 300.000 fødsler, men den er næsten 10 gange så høj i Costa Rica.72 neurologisk involvering forekommer hyppigt og inkluderer optisk atrofi med Blindhed, nystagmus, strabismus, trigeminale neuropatier, ansigtslammelse, døvhed, dysartri, hydrocephalus, intrakraniel blødning, mental retardering og kramper.71 Hydrocephalus skyldes obstruktion af venøs udstrømning ved kranial foramina og utilstrækkelig intrakraniel plads til cirkulation af cerebrospinalvæske som følge af fortykkelse af knoglerne i kraniet.73 kranial nerveinddragelse vedrører knoglet indgreb, og vellykkede resultater har fulgt dekompression af de optiske, ansigts-og akustiske nerver.74 CT-scanning anbefales til evaluering af den optiske kanal. Retinal degeneration er blevet beskrevet hos nogle patienter og er en anden årsag til synstab.73 det hyppigste tegn på tidlig skade er en ændring i flash-fremkaldt visuelt fremkaldt potentiale (VEP) latenstid. Systemisk kan det indsnævrede knoglemarvshulrum ikke understøtte tilstrækkelig hæmatopoiesis, hvilket resulterer i hepatosplenomegali, trombocytopeni, anæmi og infektiøse komplikationer. Kliniske symptomer reagerer på calcitriol, hvilket forbedrer knogleresorption; prednison, som forbedrer hæmatologiske indekser; og interferon-y1b, hvilket reducerer antallet af infektioner.75 allogen hæmatopoietisk celletransplantation er i øjeblikket den eneste terapi, der er i stand til at producere langvarig fordel hos børn; tidlig behandling med dette middel begrænser neurosensoriske defekter og nedsat knoglevækst.76 det resulterer også i rekonstitution af normal hæmatopoiesis og neutrofil funktion. Væsentlige risici inkluderer en høj frekvens af transplantatafstødning, veno-okklusiv sygdom og svær pulmonal hypertension.

patienter med mellemliggende autosomal-recessiv osteopetrose har et mindre alvorligt forløb end dem med malign osteopetrose. Den kliniske præsentation inkluderer tilbagevendende brud, osteomyelitis, dental abnormiteter og kort statur. Mild til moderat anæmi, ekstramedullær hæmatopoiesis, mandibulær prognathisme, proptose og døvhed er også til stede. De radiologiske træk er typiske, med en generaliseret stigning i knogletæthed og fortykkelse og sklerose i kraniet. Resultatet og forventet levetid er bedre end med ondartet osteopetrose.

Autosomal-dominerende osteopetrose omfatter tre typer. Type i godartet osteopetrose har ensartet tættere knogler, og især kranialhvelvet viser sklerose og fortykkelse.75 dens frekvens anslås til 1:100.000 til 1: 500.000, men en epidemiologisk undersøgelse udført i Danmark afslørede en frekvens på >1: 20.000.75 I type II er der variabel tæthed, der fører til karakteristiske “endoboner” i rygsøjlen, iliac vinger (“knogle i knogle” udseende) og kraniet base.75 begge typer er til stede i voksenalderen og findes ofte tilfældigt på rutinemæssige røntgenbilleder.77 cirka 50 procent af patienterne er asymptomatiske, og yderligere 40 procent har brud eller osteomyelitis. Knoglemarvssvigt forekommer ikke. Neurologisk involvering forekommer i 16 procent af tilfældene; kraniale nervepalsier forekommer som et resultat af knoglet indgreb.78 den anden, syvende og ottende kraniale nerver påvirkes mest.74 type III eller” centrifugal osteopetrose ” er kendetegnet ved sklerose i det distale appendikulære skelet og kraniet med kun mindre involvering af det aksiale skelet.75

carbonanhydrase II–mangel (også kendt som Guibaud-Vainsel-syndrom eller marmorhjernesygdom) er en autosomal-recessiv lidelse, der resulterer i osteopetrose, renal tubulær acidose og cerebral forkalkning.75 det præsenterer i sen barndom eller tidlig barndom med udviklingsforsinkelse, kort statur, manglende trivsel, dysmorfe træk, svaghed, kranial nervekomprimering og en historie med flere brud. Motorhæmning forekommer i løbet af det første år af livet. Patienter kan have apati, global hypotoni eller muskelsvaghed, der kan forklares ved acidose og nedsat kaliumindhold i blodet fra deres renale tubulære acidose. Sjældent forekommer hypokalemisk svaghed eller lammelse episodisk. Mere end halvdelen af alle patienter udvikler kraniale nerveunderskud, især optisk atrofi, ansigtsparese og døvhed.79 almindelige røntgenbilleder viser øget tæthed i de lange knogler, hvirvellegemer, bækken og kranium. Cranial CT viser diffuse forkalkninger af hjernen, især de basale ganglier.71 diagnosen kan stilles ved erythrocytanalyse eller ved molekylære prober til carbonanhydrase II.80 fem forskellige mutationer er fundet i carbonanhydrase II-genet på den lange arm af kromosom 8 (8k22).81 prænatal diagnose skal stilles på DNA-niveau, fordi kulsyreanhydrase II ikke udtrykkes i føtale erytrocytter. Der er ingen etableret behandling for denne tilstand, og bicarbonatbehandling vender ikke klart væksthæmningen.Infantile neuroaksonal dystrofi er en sjælden autosomal-recessiv lidelse med udbredt akkumulering af neuroaksonale sfæroider i hjernebarken, basalganglier, mesencephalon, hjernestamme og rygmarv, som er rapporteret i forbindelse med osteopetrose.75 det præsenterer i løbet af det første leveår med svaghed, hypotoni, stivhed, pyramidale tegn, nedsat smertefølelse, optisk atrofi og mental svækkelse. Dette ledsages af hypokalcæmi, hypomagnesæmi, svær anæmi, trombocytopeni, hepatosplenomegali, gulsot og metabolisk acidose. Kranial CT viser agenese af corpus callosum og ventrikulomegali. Denne form for osteopetrose er dødelig inden for det første leveår.

forbigående infantil osteopetrose, der spontant forsvandt i en alder af 28 måneder, er rapporteret hos et barn. I modsætning til ondartet osteopetrose var barnet asymptomatisk uden unormale fysiske fund eller hæmatopoietisk svækkelse. Osteoklasterne forekom normale ved knoglebiopsi, og den spontane opløsning af radiografiske abnormiteter kort efter fødslen differentierede denne forbigående osteopetrose fra den ondartede form.75