sideroblastiske anemier er en heterogen gruppe af arvelige og erhvervede lidelser, der er kendetegnet ved anæmi af forskellig sværhedsgrad og tilstedeværelsen af ringsideroblaster i knoglemarven.1

ringsideroblaster

ringsideroblaster er erythroblaster med jernbelastede mitokondrier visualiseret ved Preussisk blå farvning (Perls’ reaktion) som en perinuklear ring af blå granuler (figur 1D og 2c). Den internationale arbejdsgruppe om myelodysplastisk syndroms morfologi anbefalede, at ringsideroblaster defineres som erythroblaster, hvor der er mindst fem siderotiske granuler, der dækker mindst en tredjedel af omkredsen af kernen.2 ringsideroblaster findes udelukkende under patologiske tilstande og bør ikke forveksles med ferritinsideroblaster, som er til stede i normal knoglemarv. Disse sidstnævnte er normale erythroblaster, der efter Preussisk blå farvning viser et par blå granuler spredt i cytoplasmaet, der repræsenterer endosomer fyldt med overskydende jern, der ikke anvendes til hæmsyntese (siderosomer). Mens jernet af ferritinsideroblaster opbevares i cytosolisk ferritin, hvis underenheder er kodet af fth1-og FTL-generne, opbevares jernet af ringsideroblaster i mitokondrie ferritin, kodet af FTMT-genet.3 faktisk er mitokondrie ferritin specifikt detekteret i ringsideroblaster, som illustreret i figur 2D.

klassificering af sideroblastiske anemier

sideroblastiske anemier inkluderer både arvelige og erhvervede tilstande, og de vigtigste lidelser er rapporteret i tabel 1. Repræsentativt perifert blod og knoglemarvsudstrygning fra en patient med hhv.sideroblastisk anæmi og en patient med ildfast anæmi med ringsideroblaster (RARS) er vist i henholdsvis Figur 1 og 2.

Figur 1.Repræsentativt perifert blod og knoglemarvsudstrygning fra en patient med røntgenbundet sideroblastisk anæmi. (A) perifert blodudstrygning, der viser mange hypokromiske og mikrocytiske celler. Maj-gr-Giemsa (MGG), 1.000. (B) knoglemarvsudstrygning, der viser erythroid hyper plasia: erythroblaster er små med unormal kondensering af nukleart kromatin og ujævn cytoplasma med dårligt definerede kanter. MGG, 1.000. (C) knoglemarvsudstrygning, der viser erythroblaster med defekt hæmoglobinisering (venstre) og erythroblaster indeholdende flere Pappenheimer-kroppe (højre). MGG, 1, 250. D) knoglemarvsudstrygning. Perls ‘ plet viser, at de fleste erythroide forstadier er ringsideroblaster med mindst fem positive granuler anbragt i en ring, der omgiver en tredjedel eller mere af omkredsen af kernen. 1, 250.

h-forbundet versus autosomal recessiv medfødt sideroblastisk anæmi

HLSA er forårsaget af kimlinjemutationer i det erythroid-specifikke ALA-syntasegen (ALAS2). I de første to årtier af livet med symptomer på anæmi eller senere med manifestationer af anæmi og/eller dem af parenchymal jernoverbelastning.4 Imidlertid er den fænotypiske ekspression meget variabel, 5 og lejlighedsvise patienter, både mænd og kvinder, kan forekomme sent i livet.6,7 karakteristiske laboratoriefunktioner er mikrocytisk anæmi med hypokromiske røde celler, øget distributionsbredde for røde blodlegemer og bevis for overbelastning af parenkymalt jern: for en endelig diagnose af HSLSA kræves imidlertid identifikation af ALAS2-mutationen. Behandling af anæmi, men også forebyggelse og behandling af jernoverbelastning, familiestudier for at identificere yderligere risikopersoner og genetisk rådgivning.1 De fleste patienter reagerer til en vis grad på pyridoksin, og personer med jernoverbelastning kan sikkert gennemgå milde flebotomiprogrammer under pyridoksintilskud.

patienter, der er ramt af andre arvelige former for sideroblastisk anæmi, reagerer ikke på pyridoksin, og det molekylære grundlag for disse autosomale recessive lidelser er først blevet afklaret for nylig. Camaschella et al.8 studerede en middelaldrende anæmisk patient med ringsideroblaster og jernoverbelastning, hvis anæmi delvist blev vendt ved jernchelationsterapi. Fænotypen af denne patient lignede den af shiratsebrafisken, en mutant som følge af en stor deletion, der omfatter GLRKS5-genet.9 faktisk viste sekventering af GLRH5, at patienten havde en homosygøs mutation af dette gen. GLRKS5-mangel forårsager sideroblastisk anæmi ved specifikt at forringe hæmbiosyntese og nedbryde cytosolisk jern i humane erythroblaster.10

tabel 1.Klassificering af medfødte og erhvervede sideroblastiske anemier.

for to år siden, Guernsey et al.11 studerede tre canadiske familier, hver med et barn påvirket af medfødt sideroblastisk anæmi. De tilgængelige data var uforenelige med en Røntgenforbundet recessiv arv, mens familierne stammer fra et lokalt underbefolkningsisolat, i overensstemmelse med en mulig genetisk grundlæggereffekt. En enkelt nukleotidpolymorfisme-baseret genom-bred scanning udført hos individer, der tilhører disse familier, førte til identifikation af SLC25A38 som det mutante gen, der er ansvarlig for denne type autosomal recessiv pyridoksin-ildfast sideroblastisk anæmi.11 undersøgelser af yderligere forsøgspersoner med familiær eller sporadisk medfødt sideroblastisk anæmi uden ALAS2-mutationer viste flere yderligere bialleliske SLC25A38-mutationer. SLC25A38 koder for det erythroidspecifikke mitokondrielle bærerprotein, hvilket er vigtigt for biosyntesen af hæm i eukaryoter.

figur 2.Repræsentativt perifert blod og knoglemarvsudstrygning fra en patient med ildfast anæmi med ringsideroblaster. (En). Perifert blodudstrygning, der viser dimorfe røde celler med en population af makrocytter og en population af hypokromiske mikrocytter. MGG, 1.000. (B) knoglemarvsudstrygning, der viser en markant erythroid hyperplasi med megaloblastoide træk. De sjældne granulocytiske celler ser normale ud. Øverst til højre, en sen erythroblast med defekt hæmoglobinisering; nederst til højre, en tidlig erythroblast med vakuoleret cytoplasma og en sen erythroblast med Pappenheimer-kroppe. MGG, 1.000. (C) knoglemarvsudstrygning farvet af Perls’ reaktion, der viser flere ringsideroblaster. 1, 250. D) knoglemarvsudstrygning. Mitokondrielt ferritin detekteres i granuler, der omgiver kernen. Immunoalkalisk fosfatasereaktion, MGG * 1250.

efter identifikation af mutant SLC25A38 som en ny årsag til arvelig sideroblastisk anæmi, Bergmann et al.12 systematisk analyseret en kohorte på 60 tidligere urapporterede patienter med medfødt sideroblastisk anæmi, på udkig efter alas2, SLC25A38, PUS1, GLRKS5 og ABCB7 mutationer. Tolv probander havde bialleliske mutationer i SLC25A38, mens 7 havde ALAS2-mutationer, og en havde en ny homosygøs null PUS1-mutation.

i dette nummer af tidsskriftet, Kannengiesser et al.13 rapport om en undersøgelse af 24 patienter med medfødt sideroblastisk anæmi, som ikke havde ALAS2-mutationer. Elleve patienter med flere forskellige forfædres oprindelse bar SLC25A38 mutationer: 9 patienter var homosygøse og 2 var sammensatte heterosygoter. Alle patienter krævede blodtransfusioner, der uundgåeligt blev regelmæssige inden for de første par leveår. To patienter gennemgik allogen stamcelletransplantation med fuldstændig korrektion af anæmi. Da det kliniske forløb af medfødt sideroblastisk anæmi forbundet med SLC25A38-mutationer ligner meget thalassemia major, inkluderer konservativ terapi regelmæssig transfusion af røde blodlegemer og jernchelation. Som i thalassemia major repræsenterer allogen stamcelletransplantation imidlertid den eneste helbredende terapi på nuværende tidspunkt og bør derfor overvejes for unge patienter med denne medfødte sideroblastiske anæmi.

ildfast anæmi med ringsideroblaster

Hvad er konsekvenserne af nylige fremskridt i vores forståelse af det molekylære grundlag for medfødt sideroblastisk anæmi for de erhvervede former, dvs. ildfast anæmi med ringsideroblaster (RARS) og dens variant med markant trombocytose (RARS-T)?

RARS er et myelodysplastisk syndrom, der er kendetegnet ved isoleret anæmi, kun erythroid dysplasi, mindre end 5% blaster og 15% eller mere ringsideroblaster i knoglemarven.14 RARS ‘ naturlige historie er kendetegnet ved en indledende fase af erythroid hyperplasi og ineffektiv erythropoiesis, som normalt er stabil i mange år, men i en andel af patienterne kan efterfølges af en fase med marvsvigt med eller uden den senere fremkomst af leukæmiske eksplosioner.15,16 Da langt de fleste patienter med dette syndrom ikke har nogen cytogenetiske abnormiteter, er den klonale karakter af RARS blevet stillet spørgsmålstegn ved. Imidlertid har nogle få undersøgelser af kromosom-inaktiveringsmønstre udført hos kvindelige patienter antydet, at RARS stammer fra klonal proliferation af en multipotent hæmatopoietisk stamcelle med potentialet for myeloid og lymfoid differentiering.17

desværre har ingen af kandidatgenerne, dvs.gener muteret i de forskellige typer medfødt sideroblastisk anæmi, vist sig at være muteret i RARS. Det bemærkes, at CD34-celler fra patienter med RAR ‘ er har en særlig genekspressionsprofil karakteriseret ved opregulering af mitokondrierelaterede gener og især gener involveret i hæmsyntese (f.eks. ALAS2), 18 og reduceret ekspression af ABCB7, et gen, der koder for et protein involveret i transport af jern/svovlklynger fra mitokondrier til cytoplasma.19 derudover er RARS karakteriseret ved overekspression af mitokondrie ferritin (figur 2D), kodet af FTMT-genet.3,20-22

RARS-t er en myelodysplastisk / myeloproliferativ neoplasma karakteriseret ved anæmi med ringsideroblaster og markeret trombocytose.23 vores nylige undersøgelser antyder, at RARS-T faktisk er en myeloid neoplasma med både myelodysplastiske og myeloproliferative træk på det molekylære og kliniske niveau, og at det kan udvikle sig fra RARS gennem erhvervelse af somatiske mutationer af JAK2, MPL, eller andre endnu ukendte gener.24

de tilgængelige beviser tyder således på, at klonal hæmatopoiesis af RARS og RARS-T er forbundet med unormal ekspression af flere gener af hæmsyntese og mitokondriel jernbehandling. Identifikation af den eller de somatiske mutationer, der kan være ansvarlige for disse abnormiteter, repræsenterer den aktuelle udfordring på dette område.

konklusioner

de to mest almindelige former for medfødt sideroblastisk anæmi, dvs. den Ksbundne form på grund af en ALAS2-mutation og den autosomale recessive form på grund af SLC25A38-mutationer har lignende hæmatologiske billeder, men helt forskellige kliniske forløb. Generelt er en godartet lidelse, der generelt reagerer på pyridoksin med betydelig forbedring af anæmi; forebyggelse og behandling af jernoverbelastning er også vigtig og kan generelt opnås gennem flebotomi. I modsætning hertil er den medfødte autosomale recessive medfødte sideroblastiske anæmi på grund af slc25a38-mutationer en alvorlig sygdom, der ikke reagerer på pyridoksin og med et klinisk forløb, der ligner meget thalassemia major: allogen stamcelletransplantation bør derfor overvejes hos unge patienter med denne sygdom.

fodnoter

• Mario er Professor i hæmatologi ved University of Pavia Medical School og leder af afdelingen for Hæmatologi, Fondasion IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia, Italien. Hans undersøgelser af myelodysplastiske syndromer og myeloproliferative neoplasmer understøttes af AIRC (Associate Italiana per la Ricerca sul Cancro), Cariplo og Regione Lombardia, Milano, Italien. Rosangela er lektor i Intern Medicin ved University of Pavia Medical School, Pavia, Italien.
• (relateret Original artikel på side 808)
• finansielle og andre oplysninger leveret af forfatteren ved hjælp af ICMJE (www.icmje.org) ensartet Format til offentliggørelse af konkurrerende interesser er tilgængelig med den fulde ordlyd af dette papir på www.haematologica.org.

1. klinisk hæmatologi. Mosby Elsevier: Philadelphia; 2005. Google Scholar
2. Mufti GJ, Bennett JM, Goasguen J, Bain BJ, Baumann i, Brunning R. diagnose og klassificering af myelodysplastisk syndrom: International arbejdsgruppe om morfologi af myelodysplastisk syndrom (IgM-MDS) konsensusforslag til definition og optælling af myeloblaster og ringsideroblaster. Hæmatologica. 2008; 93(11):1712-7. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.3324/haematol.13405google Scholar
3. Bergamaschi G, Levi s, Corsi B, Travaglino E. Mitokondriel ferritinekspression i erythroidceller fra patienter med sideroblastisk anæmi. Blod. 2003; 101(5):1996-2000. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / blod-2002-07-2006google Scholar
4. Cotter PD, May A, Li L, Al-Sabah AI, FITSIMONS EJ, Casola M. fire nye mutationer i det erythroid-specifikke 5-aminolevulinatsyntase (ALAS2) gen, der forårsager røntgenbundet sideroblastisk anæmi: øget pyridoksinresponsivitet efter fjernelse af jernoverbelastning ved flebotomi og coinheritance af arvelig hæmokromatose. Blod. 1999; 93(5):1757-69. PubMedGoogle Scholar
5. Causola M, maj a, Bergamaschi G, Cerani P, Ferrillo S, biskop DF. Fraværende fænotypisk ekspression af sideroblastisk anæmi i en af 2 brødre med en ny ALAS2-mutation. Blod. 2002; 100(12):4236-8. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / blod-2002-03-0685Google Scholar
6. Cotter PD, kan en, Fitsimons EJ, Houston T, Træhane være, Al-Sabah AI. Sideroblastisk anæmi. Missense-mutationer i erythroid delta-aminolevulinatsyntase (ALAS2)-genet hos to pyridoksinresponsive patienter, der oprindeligt blev diagnosticeret med erhvervet ildfast anæmi og ringede sideroblaster. J Clin Invest. 1995; 96(4):2090-6. PubMedGoogle Scholar
7. Causola M, maj a, Bergamaschi G, Cerani P, Rosti V, biskop DF. Familiær-skæv kromosom-inaktivering som en prædisponerende faktor for sen debut af røntgenbundet sideroblastisk anæmi hos bærerhunner. Blod. 2000; 96(13):4363-5. PubMedGoogle Scholar
8. Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L. Den menneskelige modstykke til sebrafisk shiras viser sideroblastisk-lignende mikrocytisk anæmi og jernoverbelastning. Blod. 2007; 110(4):1353-8. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / blod-2007-02-072520Google Scholar
9. Vingert RA, Galge JL, Barut B, Foott H, Fraenkel P, økse JL. Mangel på glutaredoksin 5 afslører, at Fe – s-klynger er nødvendige for syntese af hvirveldyr. Natur. 2005; 436(7053):1035-9. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1038 / nature03887Google Scholar
10. Ye H, Jeong SY, Ghosh MC, Kovtunovych G, Silvestri L, Ortillo D. Glutaredoxin 5 deficiency causes sideroblastic anemia by specifically impairing heme biosynthesis and depleting cytosolic iron in human erythroblasts. J Clin Invest. 2010; 120(5):1749-61. PubMedhttps://doi.org/10.1172/JCI40372Google Scholar
11. Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009; 41(6):651-3. PubMedhttps://doi.org/10.1038/ng.359Google Scholar
12. Bergmann AK, Campagna DR, McLoughlin EM, Agarval S, Fleming MD, Bottomley SS. Systematisk molekylærgenetisk analyse af medfødt sideroblastisk anæmi: bevis for genetisk heterogenitet og identifikation af nye mutationer. Pediatr Blodkræft. 2010; 54(2):273-8. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1002/pbc.22244google Scholar
13. Kannengiesser C, Sanches M, Seveney M, Hetet G, Kerr B, Moran E. Missense SLC25A38 variationer spiller en vigtig rolle i autosomal recessiv arvelig sideroblastisk anæmi. Hæmatologica. 2011; 96(6):808-13. PubMedhttps: / / doi. org/10.3324 / hæmatol.2010.039164 Google Scholar
14. hvem klassificering af tumorer i hæmatopoietiske og lymfoide væv. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
15. Cacola M, Barosi G, Gobbi PG, Riccardi a, Ascari E. naturhistorie af idiopatisk ildfast sideroblastisk anæmi. Blod. 1988; 71(2):305-12. PubMedGoogle Scholar
16. Malcovati L, Porta MG, Pascutto C, Inverni R, Boni M, Travaglino E. prognostiske faktorer og forventet levealder i myelodysplastiske syndromer klassificeret efter hvem kriterier: et grundlag for klinisk beslutningstagning. J Clin Oncol. 2005; 23(30):7594-603. PubMedhttps://doi.org/10.1200 / JCO.2005.01.7038 Google Scholar
17. Malcovati L, Brisci A, Gall Kurt a, Bruno F, Travaglino E, Pellagatti A. mutationsanalyse af TET2 afslører den klonale karakter af ildfast anæmi med ringsideroblaster. Blod. 2010; 116 (21): 776a. Google Scholar
18. Pellagatti a, Casola M, Giagounidis AA, Malcovati L, Porta MG, Killick S. genekspressionsprofiler af CD34+ celler i myelodysplastiske syndromer: involvering af interferonstimulerede gener og korrelation til FAB-subtype og karyotype. Blod. 2006; 108(1):337-45. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / blod-2005-12-4769Google Scholar
19. kampesten J, Pellagatti a, Nikpour M, Pushkaran B, Fidler C, Cattan H. jerntransportørens rolle ABCB7 i ildfast anæmi med ringsideroblaster. PLoS ONE. 2008; 3 (4): e1970. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1371 / tidsskrift. pone. 0001970Google Scholar
20. Tehranchi R, Invernishi R, Grandien a, Jivotovsky B, Fadeel B, Forsblom AM. Afvigende mitokondriel jernfordeling og modningsstop karakteriserer tidlige erythroide forstadier i myelodysplastiske syndromer med lav risiko. Blod. 2005; 106(1):247-53. PubMedhttps: / / doi. org/10.1182 / blod-2004-12-4649Google Scholar
21. Della Porta MG, Malcovati L, Inverni R, Travaglino E, Pascutto C, Maffioli M. Strømningscytometri evaluering af erythroid dysplasi hos patienter med myelodysplastisk syndrom. Leukæmi. 2006; 20(4):549-55. PubMedhttps://doi.org/10.1038 / sj.leu.2404142google Scholar
22. Nikpour M, Pellagatti a, Liu a, Karimi M, Malcovati L, Gogvadse V. genekspressionsprofilering af erythroblaster fra ildfast anæmi med ringsideroblaster (RARS) og virkninger af G-CSF. Br J Hæmatol. 2010; 149(6):844-54. PubMedGoogle Scholar
23. hvem klassificering af tumorer i hæmatopoietiske og lymfoide væv. IARC: Lyon; 2008. Google Scholar
24. Malcovati L, della Porta MG, Pietra D, Boveri E, Pellagatti A, Galli A. molekylære og kliniske træk ved ildfast anæmi med ringede sideroblaster forbundet med markeret trombocytose. Blod. 2009; 114(17):3538-45. PubMedhttps:/ / doi.org / 10.1182 / blod-2009-05-222331Google Scholar