Aktuelle pharmazeutische Behandlungen für Herzinsuffizienz – einschließlich ACE-Hemmer und Betablocker – konzentrieren sich auf den Versuch, einen Teufelskreis des Herzmuskelverlusts zu stoppen, da die Belastung den verbleibenden Herzmuskel weiter schädigt, wodurch mehr Zellen absterben, erklärt UT Southwestern Physician-Researcher Hesham A. Sadek, M.D., Ph.D., Professor für Innere Medizin Molekularbiologie und Biophysik. Es gibt keine bestehenden Behandlungen zum Wiederaufbau des Herzmuskels.Vor neun Jahren entdeckten Sadek und seine Kollegen, dass sich Mausherzen regenerieren können, wenn sie in den ersten Lebenstagen geschädigt werden, angeregt durch die Teilung von Kardiomyozyten, den Zellen, die für die Kontraktionskraft eines Herzens verantwortlich sind. Diese Kapazität geht jedoch im Alter von 7 Tagen vollständig verloren, ein abrupter Wendepunkt, an dem sich die Teilung dieser Zellen dramatisch verlangsamt und die Zellen selbst sich vergrößern. Die Gründe, warum sich diese Zellen allmählich verlangsamen und sich nicht mehr teilen, waren unklar.Sadek und sein Team entdeckten 2013, dass ein Protein namens Meis1, das in eine Kategorie fällt, die als Transkriptionsfaktoren bekannt ist und die Aktivität von Genen reguliert, eine Schlüsselrolle beim Stoppen der Herzzellteilung spielt. Er erklärt jedoch, dass, obwohl das Löschen dieses Gens bei Mäusen das Fenster der Herzzellteilung erweitert, dieser Effekt vorübergehend ist – Herzzellen, denen dieses Gen fehlt, verlangsamen und stoppen schließlich ihre Vermehrung.Folglich fragten sich die Forscher, ob es redundante Mechanismen gibt, die die Herzzellteilung stoppen, selbst wenn Meis1 fehlt. Zu diesem Zweck untersuchten sie, welche anderen Transkriptionsfaktoren die Aktivität mit Meis1 in Herzzellen verfolgen könnten, wenn sie sich schnell teilen und dann in den Tagen nach der Geburt zum Stillstand kommen. Sie entdeckten schnell eine namens Hoxb13, die die Rechnung passte. Andere Proteine in der Hox-Familie, so Sadek, haben gezeigt, dass sie in anderen Zelltypen als Chaperone für Meis1 fungieren und Meis1 in den Zellkern befördern.Um die Rolle von Hoxb13 in Herzzellen besser zu verstehen, haben die Forscher Mäuse gentechnisch verändert, bei denen das Gen, das für Hoxb13 kodiert, gelöscht wurde. Diese Mäuse verhielten sich ähnlich wie diejenigen, bei denen nur das Gen für Meis1 gelöscht wurde – das Fenster für die schnelle Teilung der Herzzellen wurde vergrößert, aber innerhalb weniger Wochen immer noch geschlossen. Als die Forscher Hoxb13 in erwachsenen Mausherzen abschalteten, hatte ihre Zellteilung ein kurzes Wiederaufleben, genug, um eine fortschreitende Verschlechterung nach einem induzierten Herzinfarkt zu verhindern, aber nicht genug, um eine signifikante Erholung zu fördern.Als die Forscher jedoch sowohl die Gene für Meis1 als auch für Hoxb13 löschten, schienen die Herzzellen in diesen Mäusen in ein früheres Entwicklungsstadium zurückzukehren, sowohl in der Größe abzunehmen als auch sich mehr zu vermehren. Nach einem induzierten Herzinfarkt hatten diese Mäuse eine schnelle Verbesserung der Blutmenge, die jeder Schlag aus dem Herzen ausstoßen konnte. Ihre Herzfunktion war fast wieder normal.Mit klaren Beweisen, dass Meis1 und Hoxb13 zusammenarbeiten, um die Herzzellteilung in den Tagen nach der Geburt zu stoppen, suchten Sadek und seine Kollegen nach Möglichkeiten, diese Proteine zu regulieren. Ihre Experimente legen nahe, dass die Antwort Calcineurin ist, ein Protein, das für die Regulierung der Aktivität anderer Proteine verantwortlich ist, indem es ihre Phosphatgruppen entfernt.Da Calcineurin eine Schlüsselrolle bei einer Vielzahl von Krankheiten und anderen Erkrankungen wie rheumatischer Arthritis, Schizophrenie, Diabetes und Organtransplantationen spielt, gibt es bereits mehrere Medikamente auf dem Markt, die auf dieses Protein abzielen. Denkbar, sagt Sadek, könnten andere Medikamente entwickelt werden, die direkt auf Meis1 und Hoxb13 abzielen. Forscher könnten schließlich in der Lage sein, Strategien zu entwickeln, um die Herzzellteilung durch ein einzelnes Medikament oder Kombinationen, die auf einen Teil dieses regulatorischen Weges abzielen, neu zu starten, fügt er hinzu.“Indem wir die Geschichte der grundlegenden Mechanismen der Herzzellteilung aufbauen und was sie blockiert“, sagt Sadek, „sind wir jetzt deutlich näher daran, diese Wege zu nutzen, um Leben zu retten.“