Adiponektin

Adiponektin wird überwiegend vom Fettgewebe produziert und ist ein weiteres adipozytenspezifisches Adipozytokin. Es wurde von verschiedenen Gruppen entdeckt und wird historisch auch als adipoQ, Acrp30, apM1 und GBP28 bezeichnet. Adiponektin wurde seit seiner Entdeckung in den 1990er Jahren umfassend untersucht und hat mehrere positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel, einschließlich insulinsensibilisierender, entzündungshemmender und antiapoptotischer Wirkungen, teilweise nicht nur durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), sondern auch durch Verbesserung des Sphingolipidstoffwechsels. Es liegt in globulärer Form als Trimere (niedriges Molekulargewicht), Hexamere (mittleres Molekulargewicht) oder 12-18 Multimere (hohes Molekulargewicht) im Blut vor (3-30 mcg ml− 1). Einige Studien deuten darauf hin, dass die hochmolekulare Form die biologisch aktive Form zu sein scheint, da sie besser mit Stoffwechselparametern beim Menschen korreliert. Es ist insofern einzigartig, als sein Spiegel im Fettgewebe und Plasma mit zunehmendem Körperfett abnimmt. Auch proinflammatorische Faktoren wie TNF und IL-6 verringern die Adiponektin-Expression, während PPAR-γ-Agonisten die Adipozytendifferenzierung und die Produktion und / oder Sekretion von Adiponektin fördern.

Adiponektin verbessert die metabolische Dysfunktion im Zusammenhang mit Fettleibigkeit. Adiponektin verringert den hepatischen und intramyozellulären Triglyceridgehalt durch Erhöhung der Fettsäureoxidation und verbessert dadurch die Insulinsensitivität in der Leber und im Skelettmuskel. Diese Effekte scheinen teilweise durch die Verbesserung der AMPK-Aktivität vermittelt zu werden. Im Fettgewebe erhöht Adiponektin die Anzahl der Adipozyten auf parakrine Weise. Bei Mäusen mit fettreicher Ernährung verschlimmert ein Adiponektin-Mangel die ernährungsbedingte Insulinresistenz, während eine Überexpression von Adiponektin bei Ob / Ob-Mäusen zu einer verbesserten Insulinsensitivität führt, indem die subkutane Fettgewebemasse erhöht wird. Die Verabreichung von Adiponektin verringert den Triglyceridgehalt der Leber und der Skelettmuskulatur und verbessert die Insulinsensitivität bei KKAy-adipösen Mäusen (Agouti überexprimiert KK-Mäuse). Beim Menschen wurden zirkulierende Adiponektin-Konzentrationen, die stark mit der Adiponektin-Expression im abdominalen subkutanen Fettgewebe korrelieren, umgekehrt mit BMI und Körperfettanteil assoziiert. Die Adiponektin-Plasmaspiegel korrelieren stark mit der Insulinsensitivität der Leber und der Skelettmuskulatur, unabhängig vom BMI. Erhöhte Adiponektin-Plasmaspiegel als Reaktion auf die Behandlung mit Pioglitazon, einem PPAR-γ-Agonisten, bei Patienten mit Typ-2-Diabetes korrelieren mit der Verringerung des Leberfettgehalts und der Verbesserung der Leber- und peripheren Insulinsensitivität. Die Adiponektin-Plasmaspiegel sind umgekehrt mit dem Spektrum der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (Steatohepatitis < einfache Steatose < normale Leberhistologie), dem Grad der hepatischen Nekroinflammation und Markern der Leberschädigung wie erhöhter Alaninaminotransferase assoziiert. Adiponektin verbessert auch die β-Zellfunktion. Adiponektin erhöht Glukose-vermittelte Insulinsekretion und Transkription von Insulin. Der Adiponektin-Plasmaspiegel ist mit der β-Zellfunktion und dem Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes beim Menschen verbunden.

Adiponektin hat entzündungshemmende Wirkungen, die zu seinen positiven metabolischen Wirkungen beitragen. Adiponektin-defiziente Mäuse hatten eine höhere TNF-Expression im Fettgewebe und zirkulierende TNF-Konzentrationen. Umgekehrt verringerte die Adiponektin-Überexpression in den Ob / Ob-Mäusen die Infiltration von Fettgewebe-Makrophagen sowie die TNF- und IL-6-Expression. Die Verabreichung von Adiponektin verbesserte sowohl die alkoholische als auch die nichtalkoholische Leberentzündung. Adiponektin hemmt die Schaumzelltransformation, die Lipopolysaccharid (LPS) -stimulierte TNF-Produktion und die Toll-like-Rezeptor-vermittelte NFkB-Aktivierung. Es stimuliert die Expression von entzündungshemmenden Zytokinen wie IL-10 in Makrophagen. Adiponektin treibt auch die Polarisation von Makrophagen zum entzündungshemmenden oder M2-Typ an. Beim Menschen wurde die negative Assoziation von Adiponektin mit verschiedenen Entzündungsmarkern berichtet. Ob Adiponektin jedoch unabhängig von Adipositas wirkt, ist umstritten. Darüber hinaus ist Adiponektin paradoxerweise bei klassischen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis erhöht und gilt als entzündungsfördernd, die noch genau definiert werden muss.

Adiponektin spielt auch eine kardioprotektive Rolle. Adiponektin verringert die Expression von Zelladhäsionsmolekülen und die Bindung von Monozyten an das Endothel. Adiponektin hemmt die Umwandlung von Makrophagen in Schaumzellen, indem es die Expression von Klasse-A-Scavenger-Rezeptoren und intrazellulärem Cholesterin hemmt. Adiponektin hilft bei der Aufrechterhaltung der Endothelfunktionen, indem es die endotheliale NO-Synthase aktiviert, die Apoptose von Endothelzellen verhindert und die Produktion von PGE2 fördert. Adiponektin hemmt die Proliferation glatter Muskelzellen und die Thrombozytenaggregation und -aktivierung. Adiponektin hemmt die Gewebemetalloproteinase, die eine wichtige Rolle bei der Ausdünnung und Spaltung der Faserkappen der atherosklerotischen Plaque spielt. Infolgedessen trägt Adiponektin zur Aufrechterhaltung der Stabilität der atherosklerotischen Plaque bei. Darüber hinaus schützt Adiponektin das Myokard vor Reperfusionsverletzungen und verhindert eine pathologische Umgestaltung des Herzens durch Drucküberlastung oder nach einem Myokardinfarkt. Beim Menschen war der Adiponektin-Plasmaspiegel nach Anpassung von BMI, Diabetes und anderen Risikofaktoren mit dem Risiko für CAD und Myokardinfarkt verbunden. Hypoadiponectinämie war auch unabhängig mit komplexen Koronarläsionen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit assoziiert. Wie bei klassischen entzündlichen Erkrankungen ist Adiponektin bei kardiovaskulären Erkrankungen im Endstadium oder bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz paradoxerweise erhöht. Die Mechanismen und Auswirkungen von erhöhtem Adiponektin in dieser Umgebung sind nicht bekannt.Zusammenfassend wurden mehrere positive Wirkungen von Adiponektin bei kardiometabolischen Erkrankungen berichtet. Eine kausale Rolle von Adiponektin bei Stoffwechselstörungen beim Menschen wurde jedoch in Frage gestellt. Darüber hinaus wurden die therapeutischen Wirkungen der Adiponektin-Verabreichung beim Menschen nicht berichtet. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit Mendelscher Randomisierung unterstützte die ursächliche Rolle von Adiponektin bei der Insulinresistenz, indem sie einen Zusammenhang zwischen Adiponektin-Genpolymorphismus und Insulinsensitivität aufzeigte.