Zusammenfassung

Neuropeptide steuern eine große Vielfalt biologischer Wirkungen und vermitteln mehrere regulatorische Funktionen, die alle Organsysteme betreffen. Sie modulieren die interzelluläre Signalübertragung im zentralen und peripheren Nervensystem sowie das Übersprechen zwischen Nerven- und endokrinen Systemen. In der Tat können Neuropeptide als Peptidhormone fungieren, die die physiologische Homöostase regulieren (z., Kognition, Blutdruck, Ernährungsverhalten, Wasserhaushalt, Glukosestoffwechsel, Schmerz und Reaktion auf Stress), Neuroprotektion und Immunmodulation. Wir möchten hier die jüngsten Fortschritte bei der Rolle von Neuropeptiden bei der Kontrolle der Autophagie und ihrer molekularen Mechanismen beschreiben, da immer mehr Hinweise darauf vorliegen, dass die Dysregulation des autophagischen Prozesses mit verschiedenen pathologischen Zuständen zusammenhängt, einschließlich Neurodegeneration, Stoffwechselstörungen und Krebs.

1. Neuropeptide

Sekretorische Peptide sind kurze Ketten von Aminosäuren, die über Peptidbindungen miteinander verbunden sind und bei Tieren hauptsächlich als Signalmoleküle fungieren. In den 1970er Jahren wurde ein endogenes Peptid in Nervenzellen gefunden und der Begriff Neuropeptide eingeführt . Nach vielen Jahren intensiver Forschung besteht allgemeine Übereinstimmung darüber, dass Neuropeptide im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet sind; sie wirken üblicherweise als komplementäre Signale zu „klassischen“ Neurotransmittern, um die Neurotransmission zu optimieren und dadurch das Gleichgewicht zwischen Erregung und Hemmung zu steuern . Neuropeptide können kostoriert sein oder alternativ mit anderen Botenmolekülen, wie beispielsweise mit einem oder sogar zwei kleinen klassischen Neurotransmittern, in verschiedenen zellulären Kompartimenten koexistieren. Es ist eine allgemeine Regel, dass, wenn ein Peptid und ein klassischer Sender koexistieren, ersteres lang anhaltende Reaktionen und letzteres kurzfristige synaptische Ereignisse in den Zielzellen vermittelt. Da Neuropeptide hauptsächlich in Neuronen und Gliazellen vorkommen, aber auch in nicht-neuralen Zellen und Geweben / Organen, dh endokrinen und immunen Systemen, weit verbreitet sind, reichen ihre Funktionen von Neuromodulatoren, Neurohormonen / Hormonen und Immunmodulatoren bis hin zu Wachstumsfaktoren . In diesem Szenario können Neuropeptide im Kreuzgespräch zwischen nervösen, endokrinen und immunen Systemen durch neurocrine, paracrine, autokrine und endokrine Manieren wirken und so die postsynaptischen Zellen und große Zielgebiete beeinflussen; dieselben Peptide können über verschiedene Modalitäten an der zellulären Kommunikation teilnehmen. Chemisch gesehen haben Neuropeptide eine weniger komplexe dreidimensionale Struktur und sind kleiner (3-100 Aminosäurereste lang) als normale Proteine, aber größer als klassische Neurotransmitter. Mehr als 100 verschiedene Neuropeptide sind derzeit in der Zellsignalisierung beschrieben (http://www.neuropeptides.nl).

Fast alle peptidergen Rezeptoren gehören zur Superfamilie der heterotrimeren G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), die durch das Vorhandensein von 7 Transmembrandomänen gekennzeichnet sind; es gibt jedoch einige Ausnahmen, wie den ionotropen Rezeptor für das FMRFAMID und zwei Neurotensin-Rezeptoren . Interessant ist, dass neuere Erkenntnisse den zentralen Grundsatz in Frage stellen, dass die durch Neuropeptide induzierte GPCR-Aktivität ausschließlich auf Zellmembranebene entsteht . Allgemein gibt es einige Empfängersubtypen für einen gegebenen Peptidligand und viele natürlich vorkommenden Peptide weisen einen hohen Grad Promiskuität über GPCRs auf.

2. Autophagie, eine kurze Ansicht

Autophagie ist ein evolutionär konservierter Membranprozess, der am Ersatz von Zellkomponenten sowohl unter konstitutiven als auch unter katabolen Bedingungen beteiligt ist und durch den es eine wichtige Rolle bei Zellfunktionen wie Entwicklung, Entzündung, Stoffwechsel und Alterung spielt. Der autophagische Prozess wirkt auf physiologische Weise, um zytoplasmatische Bestandteile, Proteine, Proteinaggregate und ganze Organellen abzubauen, die in Autophagosomen eingeschlossen sind, die dann mit Lysosomen verschmelzen, um Autolysosomen für den Abbau zu bilden . Die Rolle der Autophagie erstreckt sich jedoch über die allgemeine Entfernung / das Recycling beschädigter Elemente hinaus auf viele spezifische homöostatische und pathologische Prozesse .Die am weitesten verbreitete Form der Autophagie ist die Makroautophagie, die normalerweise einfach als Autophagie bezeichnet wird und durch Membranen gekennzeichnet ist, die allmählich an Größe zunehmen, um doppelte Membranstrukturen (d. H. Autophagosomen) zu erzeugen. Dies umfasst drei Hauptschritte: Initiierung, Keimbildung und Expansion . Autophagosomen erkennen und sequestrieren zelluläre Fracht, dh Organellen, einen kleinen Teil des Cytosols oder Proteinaggregate, die von Autophagieadaptern markiert wurden . Fracht wird dann durch lysosomale Hydrolasen abgebaut. Die Erkennung von zellulärer Fracht kann von der Ubiquitinierung abhängen, obwohl nicht-ubiquitinierte Fracht auch durch Autophagie gelöscht wird . Der molekulare Signalweg, der zur Autophagie führt, ist sehr komplex und wird durch autophagiebezogene Gene (Atgs) reguliert, von denen viele zuerst aus Hefen identifiziert wurden, die mit der Bildung von Autophagosomen verbunden sind. Atg-Komplexe werden auch durch mehrere Signalwege gesteuert, die die Autophagie optimieren, um das Tempo der Autophagosomenbildung zu regulieren. Verschiedene neuere Reviews haben ausführlich über die detaillierte Beschreibung des autophagischen Prozesses und seiner Regulation berichtet .

Für eine adäquate Interpretation der Daten würde die Autophagie durch mehrere Assays gemessen und dynamisch über die Zeit überwacht werden, um zu beurteilen, ob autophagische Substrate das Lysosom / die Vakuole erreicht haben und ob sie abgebaut wurden oder nicht . Zum Beispiel wurden das Clustering von Mikrotubuli-assoziiertem Protein 1 Light Chain 3 (LC3) -Protein, einem Homolog des Hefeproteins Atg8, und seine Assoziation mit Autophagosomen-Membranen als nützliches Zeichen zur Überwachung der Autophagie etabliert, da LC3 in der Autophagosomen-Membran autophagische Rezeptoren / Adaptoren von Cargos erkennt . Während der Autophagie wird die zytoplasmatische Form von LC3-I (18 kDa) zu Phagophoren rekrutiert, wobei LC3-II (16 kDa) durch Proteolyse und Lipidierung am C-Terminus erzeugt wird. Somit korreliert die LC3-II-Bildung positiv mit der Anzahl der Autophagosomen . Die Lipidierung und Clusterbildung von LC3 kann jedoch das Ergebnis sowohl der Induktion als auch der Unterdrückung der autolysosomalen Reifung sein. In dieser Hinsicht ist ein wichtiger Punkt in Autophagiestudien, dass es einen Unterschied zwischen der Überwachung der autophagischen Elemente (Anzahl oder Volumen der Autophagosomen / Autolysosomen) und der Messung des autophagischen Flusses während des autophagischen Prozesses gibt, wie zum Beispiel die Menge und Geschwindigkeit der Fracht, die sequestriert und abgebaut wird .

Zu Beginn wurde Autophagie als nichtselektiver Abbaumechanismus betrachtet, aber jetzt ist klar, dass selektive Formen der Autophagie auftreten . Abhängig vom Zelltyp kann die Induktion oder Unterdrückung der Autophagie schützende Wirkungen ausüben, und eine veränderte Autophagie hängt mit verschiedenen Pathologien zusammen, darunter Krebs, Erkrankungen des Nervensystems, neurodegenerative Erkrankungen, Infektionskrankheiten und metabolische oder endokrine Erkrankungen . Natürlich ist die Autophagie für das Überleben von Nervenzellen unerlässlich, da die basale Autophagie die Anhäufung abnormaler Proteine verhindern kann, die die neuronale Funktion stören und zu Neurodegeneration führen können . Die Autophagie ist auch wichtig, um die komplizierte Architektur von Neuronen und ihren nicht teilenden Zustand zu berücksichtigen ; innerhalb des endokrinen Systems spielt die Autophagie eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle des intrazellulären Hormonspiegels und zielt sowohl auf die sekretorischen Granula als auch auf die hormonproduzierenden Organellen ab .

3. Neuropeptiderge Systeme in der Autophagie

Wir haben hier neuere Erkenntnisse hervorgehoben, die Informationen über Neuropeptidaktionen bei der Regulierung der Autophagie liefern (Tabelle 1), wobei der Schwerpunkt auf ihren Signalmerkmalen und ihrer pathophysiologischen Rolle liegt. Da Neuropeptide hauptsächlich im Zentralnervensystem vorhanden sind, aber auch in nicht-neuralen Zellen und peripheren Geweben / Organen weit verbreitet exprimiert und aktiv sind, wurden ihre Wirkungen in einem breiten Spektrum von Zielen berichtet. Dies kann auch einen Störfaktor darstellen, da Neuropeptide auf zellulärer Ebene häufig keine Spezifität aufweisen, da ihre Signale mehrere Funktionen haben.

3.1. Hypophysenadenylatcyclase-aktivierendes Polypeptid

Es ist bekannt, dass hypothalamische Neuronen mehrere Neuropeptide mit einer Vielzahl von zentralen und peripheren Funktionen synthetisieren . Unter ihnen ist Hypophysenadenylatcyclase-aktivierendes Polypeptid (PACAP) ein Mitglied der vasoaktiven intestinalen Peptid / Sekretin / Glucagon-Familie von Peptiden. Im Nervensystem wirkt PACAP als multifunktionales Peptid, das Neurotransmission, Hormonsekretion, neuronales Überleben, Neuroprotektion und Neuroimmunreaktionen reguliert . Das Peptid ist auch eine starke antiapoptotische, entzündungshemmende und gefäßerweiternde Substanz.

Es wurde beobachtet, dass PACAP schützende Wirkungen in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit (PD) hat , einer chronischen und fortschreitenden Erkrankung, die hauptsächlich durch den selektiven Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta gekennzeichnet ist, was zu einem Dopamindefizit im Striatum führt. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass eine Dysregulation der Autophagie zur Akkumulation abnormaler Proteine und / oder geschädigter Organellen führt, was häufig bei neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich PD, beobachtet wird, obwohl unklar bleibt, ob eine solche Dysregulation der Autophagie die Ursache oder die Folge der PD-Pathologie ist . Es wurde festgestellt, dass die LC3-II-Spiegel in der Substantia nigra pars compacta und der Amygdala von PD-Gehirnproben erhöht waren; Zusätzlich wurden lysosomale Proteine reduziert, was auf einen Zusammenhang zwischen einem Defekt in der Autophagie und PD hindeutet . Zahlreiche Studien in In-vitro- und In-vivo-Tiermodellen berichteten, dass die Anwendung von Autophagieaktivatoren die dopaminerge Neurodegeneration verringert, was die potenziellen therapeutischen Wirkungen von Autophagiemodulatoren bei Parkinson unterstützt, obwohl auch andere Forschungen über die mögliche schädliche Rolle der Autophagie berichten . Von Interesse ist die Inaktivierung der Autophagie durch Deletion des Autophagiegens Atg7 prädisponiert Tiere für PD-ähnliche Pathologie . Umgekehrt wurde kürzlich gezeigt, dass die Hochregulierung von Atg7 die Autophagie erhöht und das Überleben dopaminerger Neuronen beeinträchtigt . Produkte von Atg7 sind essentiell für die Aktivierung (Lipidation) des LC3. In in vitro und in vivo zeigten experimentelle Modelle von PD und PACAP nicht nur antiapoptotische, sondern auch antiautophagische Eigenschaften, da sie die autophagische Vakuolenbildung und die lipidierten LC3-Spiegel sowie die Expression des autophagosomalen Cargo-Proteins p62, das als Bindeglied zwischen LC3 und ubiquitinierten Substraten dient, verringerten. PACAP unterstützte auch die korrekte mitochondriale Funktion in Neuronen, die zum Absterben verpflichtet sind , was auf seine schützende Rolle während der durch PD induzierten aberranten Mitophagie hindeutet.

3.2. Substanz P

Substanz P (SP) gehört zur Familie der Tachykinine, zu der Neuropeptide gehören, die in neuronalen und nicht-neuronalen Zellen sowie in nicht-innervierten Geweben exprimiert werden . Unter seinen vielfältigen Rollen wurde SP kürzlich mit einer erhöhten Autophagie in Mausmodellen chronischer psychischer Stresszustände in Verbindung gebracht . Insbesondere erhöhte SP die Hautspiegel von LC3-II und Beclin-1, dem Säugetier-Ortholog von Hefe-Atg6, das an der Bildung und Reifung von Autophagosomen beteiligt ist . Natürlich wurde auch gezeigt, dass SP die hyperaktive blasenafferente Signalisierung durch LC3-II-vermittelte Autophagie aktiviert . Diese Ergebnisse bleiben jedoch umstritten, da der Autophagosomen-Umsatz nicht untersucht wurde.

3.3. Agouti-verwandte Peptid- und Proopiomelanocortin-Peptide

Einzelne hypothalamische neuronale Populationen können die Körperhomöostase, die neuroendokrinen Ausgänge und das Fütterungsverhalten steuern . Insbesondere Neuronen des bogenförmigen Kerns des Hypothalamus setzen spezifische Neuropeptide frei, die die Fütterung regulieren. Einige von ihnen erhöhen die Nahrungsaufnahme, wie orexigenes Agouti-verwandtes Peptid (AgRP); einige andere wirken bei der Nahrungsunterdrückung, wie das anorexigene Proopiomelanocortin (POMC), das von POMC-Neuronen synthetisiert wird.Mehrere Evidenzlinien deuten auf eine Rolle der Autophagie bei der neuropeptidergen Regulation der Nahrungsaufnahme und des Energiehaushalts hin und darauf, dass die Regulation der hypothalamischen Autophagie eine wirksame Intervention bei Erkrankungen wie Fettleibigkeit und dem metabolischen Syndrom werden könnte. Der Verlust von Atg7 in AgRP-Neuronen reduzierte die AgRP-Spiegel, die Nahrungsaufnahme (insbesondere die Reaktion auf das Fasten) und die Adipositas . Im Gegensatz dazu erhöhte die Deletion von Atg7 in POMC-Neuronen die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht . Ähnliche Ergebnisse wurden in Abwesenheit von Atg12, jedoch nicht von Atg5 erhalten. Darüber hinaus verringerte der selektive Verlust der Autophagie (d. H. Der Verlust von Atg7) in POMC-Neuronen die α-Melanozyten-stimulierenden Hormonspiegel (ein aktives Derivat von POMC), erhöhte das Körpergewicht und erhöhte Adipositas und Glukoseintoleranz, wodurch die Energiebilanz wahrscheinlich kontrolliert wurde . Diese Stoffwechselstörungen waren mit einer Akkumulation von p62-positiven Aggregaten im Hypothalamus und einer Störung der Reifung von POMC-haltigen axonalen Projektionen verbunden . Es wurde kürzlich gezeigt, dass in hypothalamischen Zelllinien, die einer geringen Glukoseverfügbarkeit ausgesetzt waren, die Autophagie über die Aktivierung der Proteinkinase AMPK induziert wurde, die den Säugetierziel-Rapamycin-Signalweg (mTOR) reguliert, einen der wichtigsten stromaufwärts gelegenen Inhibitoren des autophagischen Prozesses , gefolgt von einer verminderten POMC-Expression . Von Interesse Der Knockdown des AMPK im bogenförmigen Kern des Maus-Hypothalamus, der mit fettreicher Diät gefüttert wurde, verringerte die autophagische Aktivität und erhöhte die POMC-Expression, was zu einer Verringerung der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts führte . Dementsprechend korrelierte die Beeinträchtigung der POMC-abgeleiteten Produktion von Adrenocorticotropin-Hormon mit der Induktion von endoplasmatischem Retikulum-Stress und Autophagie in der Hypophyse von Saccharose-reichen Diät-behandelten Ratten; bemerkenswert Diese Effekte werden durch moderate Bewegung umgekehrt, die eine positive Rolle bei der Insulinresistenz spielt . Zusammen liefern diese Daten den Beweis, dass Autophagie in POMC / AgRP-Neuronen für eine normale Stoffwechselregulation, neuronale Entwicklung und Kontrolle der Fütterung erforderlich ist.

3.4. Neuropeptid Y

Nährstoffmangel (oder Kalorienrestriktion) kann die Autophagie und das orexigene Peptid Neuropeptid Y (NPY) in hypothalamischen und kortikalen Neuronen stimulieren . NPY ist eines der am häufigsten vorkommenden Neuropeptide im Gehirn und spielt (über seine Rezeptoren mit den Namen Y1 bis 6) eine wichtige Rolle in vielen physiologischen Funktionen wie Nahrungsaufnahme, Energiehomöostase, zirkadianer Rhythmus, Kognition, Stressreaktion, Neurogenese und Neuroprotektion .

In der hypothalamischen neuronalen Zelllinie der Maus und in differenzierten hypothalamischen Nervenzellen der Ratte erhöhte NPY den neuronalen autophagischen Fluss, wie die Analyse des LC3-II-Umsatzes, die Abnahme von p62 und die Zunahme der Anzahl von Autophagosomen und Autolysosomen zeigten . Dieser Effekt wird durch die Aktivierung von Y1- oder Y5-Rezeptoren ausgeübt. Der Signalweg, der mit der Induktion der Autophagie durch NPY verbunden ist, umfasste die Aktivierung verschiedener Proteinkinasen, einschließlich PI3K, ERK1 / 2-MAPK und PKA. Die NPY-induzierte autophagische Flussstimulation wurde im Hypothalamus von Mäusen durch In-vivo-Überexpression von NPY im bogenförmigen Kern bestätigt . Darüber hinaus stimuliert NPY in kortikalen Neuronen der Ratte die Autophagie (d. H. die Zunahme von LC3-II und die Abnahme der p62-Expression) wahrscheinlich durch die Hemmung der mTOR-Aktivität . Bei Mäusen, die mit fettreicher Diät gefüttert wurden, verringerte die Deletion der AMPK-Aktivität im bogenförmigen Kern des Hypothalamus die Autophagie und die NPY-Expression, wodurch die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht reduziert wurden . Dementsprechend wurde in hypothalamischen Zelllinien die Autophagie über die Aktivierung der Proteinkinase AMPK induziert, wodurch die mTOR-Signalisierung moduliert und die NPY-Spiegel erhöht wurden .Da sowohl die Autophagie als auch der NPY-Spiegel mit zunehmendem Alter abnehmen, wurden Strategien zur Förderung der Autophagie und zur Erhöhung des NPY, einschließlich der Kalorienrestriktion, vorgeschlagen, um schützende Effekte zu erzielen, die die mit der Langlebigkeit verbundenen Beeinträchtigungen verzögern . Die Modulation der hypothalamischen Autophagie könnte auch Auswirkungen auf die Prävention haben Fettleibigkeit und metabolisches Syndrom des Alterns . Schließlich übte NPY eine neuroprotektive Wirkung im Striatum und Cerebellum von zwei Mausmodellen der spinocerebellären Ataxie Typ 3 aus , einer Krankheit, die durch autophagische Defekte gekennzeichnet ist. Die Autoren schlugen daher vor, dass diese Aktion mit einer Aktivierung von Protein-Clearance-Mechanismen wie der Autophagie zusammenhängen könnte, obwohl zusätzliche Daten erforderlich sind, um diese Hypothese zu stützen . Insgesamt verdient das Potenzial von NPY, die Neurodegeneration durch Autophagie-Stimulation als Strategie zur Beseitigung abnormaler, fehlgefalteter Proteine, die neurodegenerative Erkrankungen verursachen, zu verzögern, eingehend untersucht zu werden.

3.5. Ghrelin und Leptin

Ghrelin ist ein Peptid, das hauptsächlich im Magen produziert und in den systemischen Kreislauf ausgeschieden wird. Es zeigt verschiedene biologische Wirkungen wie die Regulierung der Nahrungsaufnahme, die Magen-Darm-Motilität und die Energiehomöostase . Das Adipokin Leptin, das „Sättigungshormon“, ist ein Peptid, das von Fettzellen hergestellt wird und hilft, den Energiehaushalt zu regulieren . Ghrelin, das „Hungerhormon“, und Leptin-Aktionen sind entgegengesetzt. Beide Hormone fungieren als Neuropeptide im Hypothalamus, die die Fütterung regulieren.Jüngste Hinweise deuten darauf hin, dass Ghrelin die Leberfibrose bei Mäusen reduziert und dieses Ereignis korreliert mit der Abnahme von LC3-II und einer Zunahme der p62-Expression in fibrotischen Lebergeweben . Ghrelin förderte auch das Überleben der Kardiomyozyten und die Aufrechterhaltung der Größe während einer Herzfunktionsstörung, indem es die übermäßige Autophagie unterdrückte, wie die Abnahme der LC3-II-Spiegel und der autophagischen Vakuolen zeigte. Dieser Effekt entspricht der Hochregulation des mTOR-Signalwegs, der wahrscheinlich AMPK-unterdrückt und p38-MAPK-aktiviert wirkt . Im Gegensatz dazu stimulierte Ghrelin den Insulinspiegel in den Skelettmuskeln diabetischer Mäuse und stellte so die unterdrückte mTOR-abhängige Autophagie wieder her . Dementsprechend hemmte Ghrelin in menschlichen Ovarialepithelkarzinomzellen mTOR, erhöhte die LC3-II-Spiegel und induzierte folglich Apoptose . In ähnlicher Weise synergisieren Ghrelin und NPY unter kalorischer Restriktion in kortikalen Neuronen der Ratte und stimulieren den autophagischen Fluss durch Hemmung von mTOR . Da eine Störung der Autophagie beim Altern und bei altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen auftritt, weisen die Auswirkungen von NPY und Ghrelin auf die Aktivierung der Autophagie auf ein therapeutisches Potenzial hin, den Alterungsprozess zu verzögern. Als Reaktion auf Kalorienrestriktion, Wachstumshormon (GH) und Leber LC3-II erhöht, um den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten; Ghrelin fördert die GH-Sekretion, was auf einen Mechanismus für die antihypoglykämische Rolle des Peptids bei nüchternen, fettarmen Mäusen hindeutet .Eine entscheidende Rolle der Autophagie wurde kürzlich bei der Leptin-induzierten Proliferation von Leber- und Brustkrebszellen unter Verwendung von In-vitro- und Xenograft-Modellen berichtet . Insbesondere verursachte Leptin die Aktivierung der Autophagie und der Autophagosomenbildung durch Hochregulierung der p53 / FoxO3-Achse, wodurch das Tumorwachstum und wahrscheinlich die Tumorinvasion begünstigt wurden. Darüber hinaus wurde der Leberzustand von leptin-defizienten adipösen Mäusen mit einer Blockade der Autophagie in Verbindung gebracht, obwohl die Daten umstritten sind und eine Messung des autophagischen Flusses / der Autophagosomenbildung fehlt . Von Interesse ist die Tatsache, dass Leptin Autophagie induziert und bei der Pathogenese von Fettleibigkeit wirkt, die Möglichkeit einer Rolle, die Fettleibigkeit und die Entwicklung von Krebs durch Leptinproduktion verursacht.

3.6. Es wird vermutet, dass Somatostatin, Orexin A und Gastrin-Releasing-Peptid

Andere Neuropeptide an der Krebsinitiierung und -progression durch die Modulation der Autophagie beteiligt sind. Somatostatin oder Somatotropin-Freisetzungsinhibitor (SRIF) ist ein kleines Peptid, das klassisch als der wichtigste endogene Inhibitor von GH aus dem Hypothalamus angesehen wird . SRIF ist in vielen Regionen des zentralen und peripheren Nervensystems, aber auch in peripheren nicht-neuronalen Geweben wie Magen-Darm-Trakt, endokrinen Organen und Zellen des Immunsystems vorhanden . Funktionell wirkt SRIF als Neurotransmitter / Neuromodulator und führt hemmende Wirkungen auf die Sekretion vieler biologisch aktiver Substanzen aus . Somatostatin-Analoga sind die derzeitige Hauptbehandlung für Akromegalie und gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren . Es wurde kürzlich vorgeschlagen, dass die präoperative Behandlung mit SRIF-Agonisten von Patienten mit Akromegalie die Autophagie erhöhte und die Zellproliferation in Ex-vivo-Proben von GH-sekretierenden Adenomen verringerte . Insbesondere bestimmte die SRIF-Behandlung eine signifikante Abnahme der Immunopositivität von Beclin-1 und eine Zunahme der Atg-5-Färbung, die ein Faktor ist, der die LC3-II- und Autophagosomenbildung induziert .

Orexine (oder Hypocretine) sind hypothalamische Neuropeptide, die Erregung, Wachheit und Appetit regulieren . Es wurde gezeigt, dass Orexin A die Bildung von autophagischen Vakuolen, die Lipidierung von LC3-II und die Zunahme der Beclin-1-Expression in menschlichen Darmkrebszellen induziert . Die Orexin A-induzierten Effekte traten durch die Hochregulierung des ERK-Signalwegs auf. Darüber hinaus werden das Darmneuropeptid, das als Gastrin-Releasing-Peptid bezeichnet wird, und sein Rezeptor in Neuroblastomzellen exprimiert und fördern Angiogenese, Tumorentstehung und metastasierendes Potenzial. Bemerkenswert ist, dass eine verbesserte mTOR-abhängige Autophagie die Angiogenese über den Abbau von Gastrin-Releasing-Peptid blockiert .

3.7. Angiotensin II

Der angiogene Prozess und der vaskuläre Endothelstatus beinhalten die Rolle von Angiotensin II (Ang-II), einem peripheren Hormon, das den Blutdruck durch Vasokonstriktion erhöht. Ang-II wirkt auch als Neuropeptid im zentralen Nervensystem und ist an neuronalen Dysfunktionen beteiligt .Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass Autophagie eine schützende Wirkung auf Gefäßschäden aufgrund von Ang-II hat, da sie in der Lage ist, beschädigte Mitochondrien und andere Zellorganellen zu entfernen. Zum Beispiel induzierte Ang-II in menschlichen Nabelschnurgefäßendothelzellen Zellseneszenz und Apoptose und erhöhte die Anzahl der Autophagosomen, LC3-II und Beclin-1-Expression . Außerdem erhöhte Ang-II den autophagischen Fluss in glatten Gefäßmuskelzellen durch die Produktion von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies . In der Niere erhöhte Ang-II die Autophagosomenzahl von Podozyten und die Expression von autophagischen Genen wie LC3-II und Beclin-1 über die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies . Die Autophagie kann daher auch eine Rolle bei der Verhinderung des Fortschreitens der Proteinurie spielen. In kultivierten ventrikulären Kardiomyozyten von neugeborenen Ratten wurde berichtet, dass die Ang-II-stimulierte Kardiomyozytenhypertrophie die Expression von LC3-II sowie die Anzahl der autophagischen Vakuolen hochregulierte und die Hemmung von Ang-II-induzierten Wirkungen auf die Autophagie vorgeschlagen wurde zum Schutz vor pathologischer Myokardhypertrophie . In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass eine Doppelrolle von Ang-II bei Herzinsuffizienz im Zusammenhang mit Autophagiemodulation berichtet wurde, da einige Autoren vorschlugen, dass die Aktivierung der Autophagie die Ang-II-induzierte Hypertrophie abschwächte und umgekehrt .

3.8. Intermedi, Urocortin 1 und natriuretisches Peptid des Gehirns

Intermedin (oder Adrenomedullin 2) ist ein von POMC abgeleitetes Neuropeptid, das von Hypothalamus, Hypophyse und mehreren peripheren Gewebezellen mit vielen physiologischen Funktionen produziert wird . Eine Rolle von Intermedin bei der Abschwächung des Myokardinfarkts impliziert die Zunahme von LC3-II in einem Rattenmodell der ischämischen Herzinsuffizienz, obwohl die autophagische Dynamik unklar bleibt . In ähnlicher Weise erhöhte Intermedin die lipidierten LC3- und Autophagosomenzahlen in hypertrophen Herzen von Mäusen und kultivierten Zellen durch die Aktivierung von cAMP / PKA- und ERK1 / 2-MAPK-Signalwegen, was zu einer Abnahme der Kardiomyozytengröße und Apoptose führte .Urocortin 1, ein 40-Aminosäurepeptid aus der Familie der Corticotropin-Releasing-Faktoren, ist ein weiteres Neuropeptid, das in vielen Bereichen des Gehirns, aber auch in der Peripherie einschließlich des Herzgewebes freigesetzt wird . Insbesondere Urocortin 1 wird im ungesunden Herzen hochreguliert und spielt eine kardioprotektive Rolle . Natürlich verringerte es die Autophagie und den Zelltod in Kardiomyozyten, die einer Ischämie / Reperfusionsverletzung ausgesetzt waren, indem es die Beclin-1-Expression verringerte . Dieser Effekt beinhaltete die Aktivierung des PI3K/Akt-Signalwegs und erforderte kein ERK1/2-MAPK.

Das natriuretische Peptid des Gehirns (oder das ventrikuläre natriuretische Peptid) ist ein Polypeptid mit 32 Aminosäuren, das hauptsächlich von den Ventrikeln des Herzens als Reaktion auf eine übermäßige Dehnung der Kardiomyozyten ausgeschieden wird, aber auch im Zentralnervensystem vorhanden ist, wo es ein wichtiges neuromodulatorisches System darstellt . Eine Fallberichtsstudie an einem 75-jährigen Mann ohne offensichtliche Herzinsuffizienz zeigte erhöhte Plasmaspiegel von natriuretischem Peptid im Gehirn, das für das Vorhandensein auffälliger autophagischer Vakuolen in Kardiomyozyten verantwortlich sein kann .

4. Schlussfolgerung

Der aktuelle Konsens ist, dass die Rolle der Autophagie in Bezug auf den Zelltod in erster Linie schützend ist . Tatsächlich tritt in den meisten Zellen die Autophagie auf Basalebene auf, wird jedoch häufig unter widrigen Bedingungen erhöht, um Stressresistenz zu verleihen und das Überleben der Zellen als wichtigen zytoprotektiven Mechanismus zu fördern. Andererseits können hohe oder übermäßige Mengen an Autophagie den „Autophagiezelltod“ induzieren , ein Begriff, der verwendet wird, um den Zelltod zu beschreiben, der durch Herunterregulieren der Autophagiemaschine unterdrückt wird . Wie hier beschrieben, deuten jüngste Beobachtungen, obwohl vorläufig, auf eine Rolle endogener Neuropeptide bei der Regulation der Autophagie hin, die es verdient, weiter untersucht zu werden. Dies kann ein besseres Wissen über die molekularen Mechanismen und die funktionelle Dynamik des autophagischen Prozesses sowie seine Pathophysiologie liefern.

Das klinische Potenzial von Neuropeptiden ist bekannt, und natürlich bieten die Vielzahl der peptidergischen Rezeptoren und die Merkmale der peptidergischen Übertragung einzigartige und wichtige Öffnungen für die Entwicklung spezifischer neuer Medikamente . Die Untersuchung von Neuropeptiden in der Biologie der Autophagie hat das Potenzial, die Entwicklung autophagiebasierter therapeutischer Interventionen zu erleichtern , die beispielsweise auf Neurodegeneration, Stoffwechselstörungen, Krebs und Infektionen durch verschiedene Krankheitserreger abzielen. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Urocortine und andere endogene Neuropeptide wie vasoaktives Darmpeptid, Adrenomedullin, Corticotropin-Releasing-Hormon, Ghrelin und Melanozyten-stimulierendes Hormon antimikrobielle Eigenschaften gegen Trypanosoma brucei aufweisen, die ein energetisches Metabolismusversagen fördern, das den autophagischen Zelltod auslöst .Die Aktivierung der Autophagie kann von therapeutischem Nutzen sein, obwohl es auch Umstände gibt, unter denen die autophagische Induktion die Pathogenese ermöglicht . Aufgrund ihrer doppelten pathophysiologischen Rolle wurde die Autophagie intensiv untersucht, um ihren molekularen Mechanismus besser zu verstehen und neue therapeutische Ziele zu entdecken. In dieser Hinsicht sind für die Behandlung von autophagierelevanten Erkrankungen des Menschen sowohl pharmakologische Aktivatoren als auch Inhibitoren des autophagischen Prozesses als potenzielle neue Wirkstoffkandidaten von Interesse . In diesem Zusammenhang könnte das Neuropeptidsystem eine spannende Herausforderung darstellen.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.

Danksagung

Diese Arbeit wurde durch Stipendien des „Ministero dell’Istruzione, Università e Ricerca“ (MIUR, PRIN2015) an Davide Cervia unterstützt.