HINTERGRUND:
ARDS betrifft jedes Jahr etwa 150.000 Menschen in den USA. Trotz 20 Jahren Forschung zu den Mechanismen, die dieses Syndrom verursachen, und zahlreicher Entwicklungen in der Technologie der mechanischen Beatmung ist die Mortalität über 50 Prozent geblieben. Viele der Patienten sind jung, und zu dem tragischen Verlust von Menschenleben können die Kosten für die Gesellschaft hinzukommen, da diese Patienten durchschnittlich 2 Wochen auf Intensivstationen verbringen und mehrere High-Tech-Verfahren benötigen. Aufgrund der überwältigenden Natur der Lungenverletzung, sobald sie festgestellt ist, scheint Prävention die effektivste Strategie zur Verbesserung der Aussichten in diesem Zustand zu sein.
Die Grundlagenforschung hat zahlreiche Entzündungswege identifiziert, die mit der Entwicklung von ARDS assoziiert sind. Mittel, die diese Vermittler blockieren, verlängern Überleben in den Tieren mit Lungenverletzung, und einige von ihnen sind in den Patienten geprüft worden. Aufgrund der großen Anzahl mutmaßlicher Mediatoren und der Vielzahl von Möglichkeiten, wie ihre Wirkung blockiert werden kann, ist die Möglichkeit für die Entwicklung neuer Medikamente nahezu unbegrenzt. Dies ist eine aufregende Aussicht, da es die erste wirksame pharmakologische Behandlung für ARDS vorsieht. Vorläufige klinische Studien haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse gezeigt, und es besteht ein dringender Bedarf an einem Mechanismus, um neue Medikamente in ARDS effizient und effektiv zu testen.
Behandlungsstudien bei Patienten mit ARDS sind aus drei Gründen schwierig durchzuführen. Das komplizierte Krankheitsbild macht es schwierig, eine große Anzahl vergleichbarer Patienten in einem Zentrum anzusammeln. Es gibt keine Einigung über die optimale unterstützende Versorgung dieser kritisch kranken Patienten. Viele der Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, werden aufgrund der akuten Natur des Krankheitsprozesses nicht in Studienprotokolle aufgenommen. Aus diesen Gründen erfordern therapeutische Studien in ARDS eine multizentrische Zusammenarbeit.
Das Konzept für die Initiative wurde erstmals auf einem Treffen der Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation und Mitarbeitern der Abteilung für Lungenerkrankungen diskutiert. Die Ergebnisse eines Arbeitstreffens zu einheitlichen Definitionen in ARDS, das 1992 auf dem Treffen der American Thoracic Society stattfand, bekräftigten die Empfehlung der Gemeinschaft für die Teilnahme des National Heart, Lung, and Blood Institute an der Arzneimittelbewertung in ARDS. Das Konzept für die Initiative wurde im September 1992 vom National Heart, Lung and Blood Advisory Council genehmigt. Die Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen wurden im Oktober 1993 veröffentlicht.
DESIGN NARRATIVE:
Es wird erwartet, dass über den Zeitraum von 12 Jahren mehrere multizentrische klinische Studien entwickelt und durchgeführt werden. Ein 12-monatiger Phase-I-Zeitraum war der Planung und Entwicklung der Infrastruktur- und Ausschussstruktur sowie der Protokollentwicklung und -priorisierung gewidmet. In Phase IIa werden die Mitarbeiter in Datenerfassungsverfahren geschult und Patienten eingeschrieben. Zusätzliche Protokollentwicklung kann für nachfolgende Studien beginnen. In Phase IIb, nachdem die letzten Patienten in der ersten Studie ihre Follow-up-Messungen abgeschlossen haben, werden die Daten überprüft und die erste Studie wird geschlossen. Die Protokollentwicklung für nachfolgende Studien wird fortgesetzt. In Phase III erfolgt die abschließende Datenanalyse und Publikationsvorbereitung.
Die Einschreibung von 1.000 Patienten in das erste ARDSNet-Protokoll „Ketoconazol and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome“ (KARMA) begann im Frühjahr 1996. KARMA untersuchte die Wirksamkeit von 6 ml / kg gegenüber 12 ml / kg Überdruckbeatmung bei der Verringerung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und ARDS. Es untersuchte auch die Wirksamkeit von Ketoconazol, einem Thromboxansynthetasehemmer, bei der Verringerung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenschädigung und ARDS. Der Ketoconazol-Arm wurde vom Data Monitoring Safety Board (DSMB) im Januar 1997 nach der Einschreibung von 234 Patienten gestoppt. Ketoconazol zeigte keinen Nutzen für das Überleben, die Dauer der Beatmung oder ein Maß für die Lungenfunktion. Der Beatmungsarm des Protokolls wurde bis zum 10. März 1999 fortgesetzt und verglich die Wirksamkeit der Beatmung mit hohem (12 ml / kg) und niedrigem (6 ml / kg) Atemzugvolumen bei der Verringerung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und ARDS. Der Beatmungsteil der Studie wurde am 10. März 1999 auf Empfehlung der DSMB abgebrochen, als die Daten der ersten 861 Patienten etwa 25 Prozent weniger Todesfälle bei Patienten zeigten, die eher kleine als große Atemzüge vom mechanischen Beatmungsgerät erhielten.
Ein neues Medikament, Lisofyllin, wurde ausgewählt, um Ketoconazol im Factorial Design ventilation protocol zu ersetzen. Die Lisofyllin-Studie (LARMA) begann im Februar 1998. Die Studie testete die Wirksamkeit von Lisofyllin, einem Analogon von Pentoxifyllin, das nachweislich vor durch Oxidationsmittel vermittelten Gewebeverletzungen schützt und die Produktion einer Reihe von Zytokinmediatoren unterdrückt, die den Entzündungsprozess verstärken. Die Patienten wurden entweder der Beatmungsgruppe mit hohem oder niedrigem Atemzugvolumen und zwischen Lisofyllin und Placebo randomisiert. Ziel des Lisofyllin-Protokolls war es, festzustellen, ob die Verabreichung von Lisofyllin früh nach Beginn einer akuten Lungenverletzung oder eines ARDS die Morbidität oder Mortalität verringern würde. Die Studie wurde von Cell Therapeutics Incorporated mitfinanziert. Die Studie wurde am 27. Mai 1999 von der DSMB abgebrochen, nachdem Ergebnisse an 221 Patienten erhalten worden waren. Es gab keinen Einfluss auf die Mortalität, die Beatmungszeit oder das Organversagen.
Die „Late Steroid Rescue Study“ (LaSRS): Die Wirksamkeit von Kortikosteroiden als Rettungstherapie für die Spätphase des akuten Atemnotsyndroms“ (LaSRS wird „Lazarus“ ausgesprochen) verglich die Wirkung von Kortikosteroiden mit Placebo bei der Behandlung von ARDS in der Spätphase (länger als 7 Tage). In der Studie wurde festgestellt, ob die Verabreichung des Kortikosteroids Methylprednisolon-Natriumsuccinat bei schwerem ARDS, das nach 7 Tagen entweder stabil war oder sich verschlechterte, die Mortalität und Morbidität senken würde. Primärer Endpunkt war die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. LaSRS wurde für 400 Patienten konzipiert und begann im Frühjahr 1997 mit der Rekrutierung. Im Oktober 1999 reduzierte die DSMB die Rekrutierungszielzahl auf 200 Patienten, da die in Frage kommenden Patienten weniger waren als erwartet.
Im November 1999 begann das Netzwerk eine neue Studie als Folge der Beatmungsstudie, die als „Beurteilung des niedrigen Atemzugvolumens und des erhöhten endexspiratorischen Drucks zur Vermeidung von Lungenverletzungen“ (ALVEOLEN) bezeichnet wurde. Diese Studie war eine prospektive, randomisierte, kontrollierte multizentrische Studie, die 549 Patienten umfasste und zwei Patientengruppen verglich. Die Patienten wurden randomisiert, um eine mechanische Beatmung mit entweder niedrigerem oder höherem PEEP zu erhalten, die nach verschiedenen Tabellen mit vorbestimmten Kombinationen von PEEP und Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs eingestellt wurden. Primärer Endpunkt war die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. Die Studie wurde beendet und die Ergebnisse wurden in der Ausgabe vom 22.Juli 2004 des New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und ARDS, die eine mechanische Beatmung mit einem Atemzugvolumenziel von 6 ml pro Kilogramm des vorhergesagten Körpergewichts und einer endinspiratorischen Plateaudruckgrenze von 30 Zentimetern Wasser erhalten, Die klinischen Ergebnisse sind ähnlich, unabhängig davon, ob niedrigere oder höhere PEEP-Werte verwendet werden.
Netzwerkforscher haben einen Plan für ein neues Protokoll zur Beurteilung des Lungenarterienkatheters (PAC) als Management-Tool in ARDS. Die neue Studie wurde durch Empfehlungen des FDA / NIH Pulmonary Artery Catheter Clinical Outcomes Workshop angeregt, der im August 1997 als Reaktion auf Bedenken in der medizinischen Gemeinschaft hinsichtlich des klinischen Nutzens und der Sicherheit von PACs einberufen wurde. Das neue Protokoll in der Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) ist ein Zwei-mal-Zwei-Faktoren-Design, bei dem die Patienten, die PAC oder einen Zentralvenenkatheter (CVC) erhalten, mit einer von zwei Flüssigkeitsmanagementstrategien (konservativ versus liberal) verglichen werden. Die randomisierte, multizentrische Studie ist auf 1.000 Patienten ausgelegt. Der primäre Endpunkt ist die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte sind beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. Weitere Informationen zu dieser Studie finden Sie unter NCT00281268.
Albuterol versus Placebo in Acute Lung Injury (ALTA) -Studie: Die Phase II / III-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit der aerosolisierten beta-2-adrenergen Agonist-Therapie (Albuterolsulfat) zur Verringerung der Mortalität bei Patienten mit akuter Lungenverletzung testen. In Phase II wird die Sicherheit von Albuterol in der 5-mg-Dosis bei etwa 100 Patienten mit Kochsalzlösung verglichen. Die Dosis wird auf 2 reduziert.5 mg, wenn Patienten definierte Herzfrequenzgrenzen überschreiten. Folglich wird in einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie an etwa 1.000 Patienten die 60-Tage-Mortalität und die beatmungsfreien Tage bis zum 28.
Es wurden neue Bemühungen eingeleitet, die Probensammlung zu erhöhen und gesammeltes Patientenmaterial zu verwenden, um Mechanismen der ARDS-Pathogenese zu untersuchen. Neben Untersuchungen von Hypothesen zu Zytokinen und Entzündungsmediatoren bereitet sich das Netzwerk darauf vor, Proben für zukünftige Studien zu genetischen Determinanten von ARDS zu sammeln. Das ARDSNet wurde bis September 2012 verlängert, um klinische Studien fortzusetzen.