ÜBERSICHTSARTIKEL
Aluminium als Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit
Pricilla Costa FerreiraI; Kamila de Almeida PiaiI; Angela Maria Magosso TakayanaguiII; Susana Inés Segura-MuñozIII
ZUSAMMENFASSUNG
Ziel der Studie war es, bestehende wissenschaftliche Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen der Exposition von Aluminium (Al) und dem Risiko die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit (AD), Bewertung ihrer langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit der Bevölkerung. Zwischen 1990 und 2005 wurde eine systematische Literaturrecherche in zwei Datenbanken, MEDLINE und LILACS, unter Verwendung der Uniterms „Aluminiumexposition und Alzheimer-Krankheit“ und „Aluminium und Risiko für Alzheimer-Krankheit“ durchgeführt. Nach Anwendung des Relevanztests wurden 34 Studien ausgewählt, von denen 68% eine Beziehung zwischen Al und AD herstellten, 23, 5% nicht schlüssig waren und 8, 5% keine Beziehung zwischen Al und AD herstellten. Die Ergebnisse zeigten, dass Al mit mehreren neurophysiologischen Prozessen assoziiert ist, die für die charakteristische Degeneration von AD verantwortlich sind. Trotz bestehender Polemik auf der ganzen Welt über die Rolle von Al als Risikofaktor für AD haben wissenschaftliche Erkenntnisse in den letzten Jahren gezeigt, dass Al mit der Entwicklung von AD verbunden ist.
Deskriptoren: Alzheimer-Krankheit; Aluminium; Risikofaktoren
EINFÜHRUNG
Aluminium (Al) ist ein in der Umwelt häufig vorkommendes Metall und eines der am häufigsten vorkommenden in der Erdkruste. Al wird in der Umwelt durch natürliche Prozesse der Bodenerosion, Vulkanausbrüche und anthropogene Wirkungen freigesetzt. Bauxit ist die wichtigste Quelle und enthält 55% Al-Oxid.
Der größere Teil der Al-Aufnahme wird auf verschiedene Arten über Lebensmittel bereitgestellt: durch Al kontaminierte Lebensmittel, Wasser und industrialisierte Lebensmittel, die Al als Konservierungsmittel und / oder Farbstoff enthalten.
Obwohl Nahrung eine wichtige Quelle für die Al-Aufnahme ist, ist es Wasser, das eine höhere Bioverfügbarkeit aufweist, um vom Darm aufgenommen zu werden(1). Al-Salze werden weitgehend als Gerinnungsmittel verwendet, um organische Stoffe, Trübungen und Mikroorganismen zu reduzieren, die während der Behandlung von Oberflächenwasser vorhanden sind, das die größte Menge an Partikeln in Suspension aufweist. Diese Verwendung ist zwar für die Wasseraufbereitung in vielen Städten nützlich, kann jedoch die Konzentration von Al am Endverbrauchspunkt erhöhen(2).
Einige Studien bezeichnen das Vorhandensein von Al in Trinkwasser und in Lebensmitteln als einen der ätiologischen Erreger psychischer Erkrankungen. Es gibt auch eine Hypothese, dass die Exposition gegenüber diesem Element ein Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit darstellt(1).
1965 wurde eine intrazerebrale Inokulation von Al-Phosphat bei Kaninchen berichtet. Es führte zu einer neurofibrilären Degeneration, die der neurofibrilären Degeneration der Alzheimer-Krankheit (AD) signifikant ähnlich war, was zu der Annahme führte, dass es eine Beziehung zwischen Al und AD gibt. 1973 wurde der erste Artikel veröffentlicht, der einen Anstieg der Al-Konzentration bei Patienten mit AD nachwies(3).
AD ist eine neurodegenerative Erkrankung, die in der senilen Bevölkerung vorherrscht. Es ist klinisch gekennzeichnet durch den fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses und anderer kognitiver Fähigkeiten und pathologisch durch schweren neuronalen Verlust, Glia-Proliferation und Amyloid-Plaques, die aus β-Amyloid-Protein (Aß) bestehen, umgeben von degenerierten Nervenabschlüssen und neurofibrilären Verwicklungen (4). Diese Pathologie wird diagnostiziert, wenn andere Demenzursachen ausgeschlossen sind, da nur die Nekropsie die Feststellung einer endgültigen AD-Diagnose ermöglicht(5).AD ist wahrscheinlich das Ergebnis eines multifaktoriellen Prozesses, in dem genetische und Umweltkomponenten enthalten sind. Es wird angenommen, dass individuelle genetische Merkmale die Umweltexposition modulieren. Zu den Umweltrisikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung von AD gehört die Exposition gegenüber Al, einem der am meisten untersuchten potenziellen Umweltrisikofaktoren. AD wurde auch mit anderen Risikofaktoren in Verbindung gebracht, wie dem chemischen Risiko im Zusammenhang mit der Reduktion von Neurotransmittern, die für die intellektuelle und Verhaltensleistung im Gehirn von Patienten mit AD verantwortlich wären (6).
Ein weiterer Risikofaktor ist das Apolipoprotein-E-Suszeptibilitätsgen, das mit AD verwandt ist(5). Einige Forscher glauben, dass Veränderungen in alternden Neuronen zu einer Selbstimmunantwort führen können, die AD hervorruft(6).
Es gibt auch eine Hypothese der Assoziation mit Veränderungen in der hämatoenzephalischen Barriere und mit schweren Hirnverletzungen, die zu einem Verlust des Gewissens und schließlich zur Entwicklung von AD führen(6). Alter und eine Familiengeschichte von Demenz erscheinen als die wichtigsten Risikofaktoren in der Krankheit Ätiologie.
In Anbetracht der Tatsache, dass während des Alterungsprozesses ein natürlicher Verlust der Immunantwort-Kapazität auftritt, ist die Entwicklung von Pathologien bei älteren Menschen am häufigsten und am schwersten. Darüber hinaus gibt es extrinsische Faktoren, Lebensstil, sozioökonomische Bedingungen sowie psychosoziale und Umweltfaktoren, die funktionelle, zelluläre und molekulare Veränderungen bestimmen, die zu einem verminderten homöostatischen Gleichgewicht und folglich zu einer größeren Prädisposition für Krankheiten führen(7).
Demografische und epidemiologische Daten deuten auf die Alterung der Bevölkerung auf der ganzen Welt hin. Es wird geschätzt, dass die Zahl der von AD betroffenen Menschen weltweit 26 Millionen übersteigen wird; In Brasilien beziehen sich Schätzungen auf rund 500 Tausend Menschen. Die Krankheitsprävalenz reicht von 1.4% der Personen zwischen 65 und 69 Jahren auf 20, 8% der Personen zwischen 85 und 89 Jahren und erreicht ungefähr 38, 6% der Personen zwischen 90 und 95 Jahren(7). AD repräsentiert 70% der Krankheiten, die die geriatrische Bevölkerung betreffen.Dieser Artikel verdichtet bestehende wissenschaftliche Beweise für die Beziehung zwischen Al-Exposition und das Risiko der Entwicklung von AD aus Forschungsergebnissen veröffentlicht zwischen 1990 und 2005, mit einer reproduzierbaren bibliographischen Review-Technik namens Systematische Literaturübersicht.
METODOLOGIE
Die systematische Literaturübersicht wurde gemäß einer in Abbildung 1 beschriebenen Abfolge von Schritten durchgeführt.
Der Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Al und dem Risiko, an AD zu erkranken, stand im Mittelpunkt dieser Studie. Die Literaturrecherche wurde in Publikationen zwischen 1990 und 2005 in zwei Datenbanken, MEDLINE und LILACS, durchgeführt. Die Artikel wurden anhand der Uniterms identifiziert: Aluminiumexposition und Alzheimer-Krankheit sowie Aluminium und Risiko für Alzheimer-Krankheit.
Für die Auswahl der Studien wurden die im Relevanztest definierten Kriterien herangezogen. Nur Studien, die alle Einschlusskriterien positiv beantworteten, nahmen an der systematischen Literaturrecherche teil. Diese Kriterien sind: a) Handelt es sich bei der Studie um AD- und / oder Al-Toxizität? ; b) Befasst es sich mit potenziellen ätiologischen Agenzien oder Risikofaktoren für die Entwicklung von AD?; c) Wurde es zwischen Januar 1990 und Dezember 2005 veröffentlicht?; d) Wurde es in Englisch, Spanisch, Portugiesisch oder Französisch veröffentlicht?
Die Recherche in den Datenbanken und die Anwendung des Relevanztests sowohl auf Abstracts als auch auf Volltexte wurden von zwei Forschern unabhängig voneinander durchgeführt, um die Objektivität der Methode zu gewährleisten. Der Relevanztest wurde zweimal durchgeführt. Es wurde zuerst auf die Abstracts angewendet und dann wurden die Artikel ausgewählt, die vorläufig an der Studie teilnehmen würden(8). Danach wurden alle vollständigen Artikel für die Anwendung des zweiten Relevanztests gesammelt. Nachdem die Studie vollständig gelesen wurde, wurde ihre Aufnahme oder ihr Ausschluss in die Studie bestätigt. Aufgrund von Unterschieden in Bezug auf die Ein- oder Ausschließung einiger Studien wurde gemäß den Empfehlungen der Cochrane Foundation ein dritter Forscher konsultiert. Bibliografische, redaktionelle Übersichten oder Mitteilungen wurden nicht in die systematische Literaturübersicht aufgenommen.
Nach der Auswahl der Volltexte wurden die Informationen analysiert und in synoptischen Diagrammen organisiert, in denen die bibliografische Referenz dargestellt wurde. Daher wurden die vorhandenen experimentellen Beweise für den Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Al und dem Risiko, an AD zu erkranken, aus den Ergebnissen dieser Studie zusammengefasst.
ERGEBNISSE
Bei dieser Suche wurden 174 Studien zum Thema erhalten. Nach der Anwendung des Relevanztests wurden 69 Studien ausgewählt und 16 ausgeschlossen, da sie keine Abstracts enthielten, 40 nicht alle Fragen des Relevanztests bejahten, 43 Übersichtsartikel und 6 Kommentare waren. Aus den 69 Studien, die durch die erste Anwendung des Relevanztests ausgewählt wurden, wurden 46 Volltexte erhalten.
Die 46 Volltexte wurden überprüft und analysiert, um die Art der Beziehung zwischen Al und AD zu identifizieren. Nach der zweiten Anwendung des Relevanztests wurden 34 Studien ausgewählt und 12 Artikel ausgeschlossen: zwei waren Kommentare, sechs beantworteten nicht alle Fragen des Relevanztests und vier waren Bewertungen. Von den 34 für die Studie ausgewählten Artikeln stellten 68% (23 Studien) eine Beziehung zwischen Al und AD her, 23, 5% (8 Studien) zeigten keine schlüssigen Daten und 8, 5% (drei Studien) stellten keine Beziehung zwischen Al und AD her. Tabelle 1 zeigt Studien, die keine schlüssigen Daten lieferten oder keinen Zusammenhang zwischen Al und AD herstellten, und Tabelle 2 enthält Artikel, die einen Zusammenhang zwischen Al und AD herstellten.
DISKUSSION
Trotz der epidemiologischen, sozialen und wirtschaftlichen Bedeutung von AD in der Welt hat diese Studie gezeigt, dass in Lateinamerika nur wenige Studien zu diesem Thema veröffentlicht wurden. Fast alle ausgewählten Studien stammen aus Europa, den USA, Kanada oder Asien; nur eine der ausgewählten Studien stammt aus Lateinamerika, speziell aus Brasilien.
Laut der systematischen Literaturübersicht ist AD mit einer allgemeinen Reduktion des Hirngewebes verbunden, mit lokalisiertem Verlust von Neuronen, hauptsächlich im Hypofield und basalen Vorderhirn. Eine experimentelle Studie mit Mäusen, die mit Al behandelt wurden, zeigte eine statistisch signifikante Verringerung ihres Gehirngewichts(9). Zwei mikroskopische Aspekte sind typisch für AD, die extrazellulären Amyloid-Plaques, auch senile Plaques genannt, die aus extrazellulären Ablagerungen von Aß-Protein bestehen, und neurofibrilare Intraneuron-Tangles, die aus Filamenten einer fosforilierten Form eines Proteins bestehen, das mit Mikroröhrchen (Tau) assoziiert ist. Eine Veränderung in der Verarbeitung des Aß-Proteins von seinem Vorläufer, APP (Amyloid-Vorläuferprotein), wird als wesentliches Merkmal in der AD-Pathogenese erkannt (10).
Es gibt zwei Arten von Aß-Proteinen, Aß40 und Aß42. Das Aß40-Protein wird normalerweise in kleinen Mengen produziert, obwohl das Aß42 aufgrund genetischer Mutationen eine Superproduktion aufweist. Beide Proteine aggregieren zu Amyloid-Plaques. Das Aß42 weist jedoch eine höhere Tendenz dazu auf als Aß40, was den Hauptverantwortlichen für die Bildung von Amyloid-Plaques darstellt. Die Aß40 und Aß42 werden durch proteolytische Spaltung eines Vorläufer-Amyloidproteins, des APP, eines Proteins größerer Membran, hergestellt und normalerweise von vielen Zellen, einschließlich Neuronen des Zentralnervensystems, exprimiert (10). Die APP-Mutationen von Genen erleichtern die Bildung von Aß, insbesondere von Aß-42 (Abbildung 2), was zu einer Zunahme der Bildung von Amyloid-Plaques führt (10). Es wurde beobachtet, dass Al die Neurotoxizität des Ab-Proteins, die Degeneration der ihm ausgesetzten Neuronen und auch die Aggregation des Aß-Proteins erhöht(11).
Tau-Protein wird in AD abnormal fosforilated und wird intrazellulär in Form von gepaarten helikalen Filamenten mit einem charakteristischen mikroskopischen Aspekt abgelagert. Wenn die Zelle stirbt, aggregieren diese Filamente als neurofibrilare extrazelluläre Verwicklungen. Es gibt einen starken Einfluss von Al-Ionen auf die Fosforilation, was die Ursache sein kann, da neurofibrilare Verwicklungen hyperfosfolierte Mikrotubuli enthalten, die mit dem Tau-Protein assoziiert sind. Es ist möglich, dass die Tau-Assimilation durch die Existenz von Myloid-Plaques verstärkt wird. Seine Fosforilation beeinträchtigt den schnellen axonalen Transport, ein Prozess, der vom Mikrotubulus abhängt(10).
Die erhöhte Konzentration von Al begünstigt die Bildung von Tau-Protein und folglich die Bildung von neurofibilären Verwicklungen(12). In einer früheren Studie wurde entdeckt, dass die Amyloid-Plaques von glialen reaktiven Zellen umgeben sind, so dass die Exposition gegenüber Al die oxidativen Prozesse von Gliazellen aktivieren kann, was wiederum indirekt die Integrität der Neuronen schädigen kann(13).Die bei AD beobachtete Neuronendegeneration kann auch aufgrund von oxidativem Stress auftreten. Oxidativer Stress bezieht sich auf Zustände wie Hypoxie, die durch kompromittierte Schutzmechanismen gekennzeichnet sind, da die Neuronen anfälliger für exzitotoxische Läsionen werden. Oxidativer Stress wird in Gehirnen induziert, die Al ausgesetzt sind (10).In einer epidemiologischen Studie wurde gezeigt, dass Personen, die Lebensmittel mit hohem Al-Gehalt zu sich nahmen, ein doppelt so hohes Risiko für die Entwicklung von AD aufwiesen(14).Studien zeigen, dass Mäuse mit längerer Exposition gegenüber Al-löslichem Salz AD entwickeln können, mit selektivem Verlust von Neuronen und der cholinergen Funktion. Al verringert auch die Übertragung von Acetylcholin und dämpft seine Freisetzung, was zu einer Verringerung der Reflexe führt. Al erscheint als Reduktor der neuronalen Aktivität und zeigt Ähnlichkeit mit der verminderten cholinergen Wirkung bei AD. Al führt nur bei alten Kaninchen zu Verhaltensänderungen, nicht bei jungen. Daher sind reife Gehirne anfälliger für Al-Toxizität als unreife(15).
ABSCHLIEßENDE ÜBERLEGUNGEN
Die Ergebnisse zeigen, dass 68% der analysierten Studien Al als einen der Risikofaktoren für AD darstellen und die toxikologischen Mechanismen bestätigen und beschreiben, durch die Al das Nervengewebe beeinflusst.In dieser Studie wird die Notwendigkeit hervorgehoben, die Bedeutung von Umweltfaktoren zu verstehen, insbesondere die Exposition gegenüber Al, als Determinanten für den Gesundheits-Krankheitsprozess der Bevölkerung, wobei das Potenzial betont wird, natürliche Alterungsprozesse positiv oder negativ zu beeinflussen.
Es wurde durch eine allgemeine Bewertung von Studien bestätigt, dass Al laut einer wichtigen Gruppe von Forschern mehrere neurophysiologische Prozesse beeinflusst, die für die für AD charakteristische Degeneration verantwortlich sind. Daher haben wissenschaftliche Beweise gezeigt, dass Al in den letzten Jahren mit der Entwicklung von AD in Verbindung gebracht wurde. So könnte die Verhinderung der Exposition gegenüber bestimmten Umweltfaktoren wie Al unter anderem die Inzidenz chronisch-degenerierender Krankheiten wie AD verringern, die in den letzten Jahren eine große Bedeutung für die kollektive Gesundheit auf der ganzen Welt erlangt haben.
DANKSAGUNG
Diese Studie wurde von CNPq durch die Konzession des Undergraduate Scientific Grant CNPq/PIBIC (Prozess N ° 111339/2004-9) und des CAPES -ProDoc /CAPES-Programms (Prozess N ° 00023/03-5) finanziert.
2. Bates AJ. Wasser als Konsum und seine Auswirkungen auf den Verbraucher – verstehen wir die Variablen? Lebensmittel Chem Toxicol 2000; 38(1 Suppl): 29-36.
4. Selkoe DJ. Normale und abnormale Biologie des Beta-Amyloid-Vorläuferproteins. Annu Rev Neurosci 1994; 17:489-517.
5. Yokel RA. Die Toxikologie von Aluminium im Gehirn: eine Überprüfung. Neurotoxikologie 2000 Okt.; 21(5):813-28.
6. Brasilianischer Aluminiumverband. Aluminium und Gesundheit. 2. Aufl. São Paulo (SP): ABAL; 2000.
8. Segura-Muñoz SI, Takayanagui AMM, Lopes TM, Trevilato TMB, Hering SE. Untersuchung der neurotoxischen Wirkung der beruflichen Exposition gegenüber Mangan, Quecksilber und Blei unter Verwendung der systematischen Literaturübersicht als methodisches Instrument. Weltgesundheit 2003 Oktober-Dezember; 27 (4): 589-95.
10. Hang HP, Dale MM, Ritter M. Pharmakologie. 4. Aufl. Rio de Janeiro( RJ): Guanabara Koogan; 2001.
11. Kawahara M, Midori K, Kuroda Y. Auswirkungen von Aluminium auf die Neurotoxizität primärer kultivierter Neuronen und auf die Aggregation von β-Amyloid-Protein. Gehirn Res Bull 2001 Mai; 55(2):211-7.
12. Campbell A, Kumar A, La Rosa FG, Prasad KN, Bondy SC. Aluminium erhöht den Beta-Amyloid- und Ubiquitinspiegel im Neuroblastom, jedoch nicht in Gliomzellen. Proc Soc Exp Biol Med 2000 April; 223(4):397-402.