Einleitung

Siehe Editorial von Patel

Wenn eine Klappenreparatur nicht möglich ist, ist der chirurgische Aortenklappenersatz (AVR) die am häufigsten verwendete Behandlung für Aortenklappenerkrankungen bei nicht älteren Erwachsenen. Für AVR stehen zwei Arten von Ventilersatz zur Verfügung: mechanische und biologische Ventile. Mechanische Klappen werden häufig bei nicht älteren Erwachsenen empfohlen, da die Reoperationsrate im Vergleich zu biologischen Klappen niedriger ist, wenn auch nicht fehlt. Sie erfordern jedoch eine lebenslange Antikoagulation aufgrund ihrer erhöhten Thrombogenität, was zu einem erheblichen Risiko für thromboembolische und Blutungskomplikationen führt, die einen wichtigen Einfluss auf die Lebensqualität haben können.1 Darüber hinaus sind die Patienten mit einer international normalisierten Verhältnisregulierung, einem Klappengeräusch und bei Frauen im gebärfähigen Alter mit den potenziellen Gefahren einer Antikoagulation während der Schwangerschaft konfrontiert. Biologische Alternativen wie Bioprothesen (dh Xenotransplantate) und das Ross-Verfahren erfordern keine langfristige Antikoagulation, es sei denn, es liegt eine andere Indikation vor. Sie unterliegen jedoch im Laufe der Zeit einer Verschlechterung der Klappe, und insbesondere junge Patienten können später im Leben eine erneute Operation benötigen.Verbesserungen im Design von Bioprothesen mit hypothetischem Haltbarkeitsvorteil, Begeisterung für die Aussicht auf eine Transkatheter-Ventil-in-Ventil-Implantation als Option zur Reintervention und die zunehmende Rolle der gemeinsamen Entscheidungsfindung bei der Klappenauswahl haben zu einem Anstieg der Verwendung von Bioprothesen bei zunehmend jüngeren Patienten geführt. Berichte über das Langzeitergebnis nach bioprothetischer AVR bei nicht älteren Erwachsenen sind jedoch verstreut. Dies macht es schwierig, Rückschlüsse darauf zu ziehen, was Patienten nach einer bioprothetischen AVR erwarten können, Informationen, die für die Entscheidungsfindung unerlässlich sind. Darüber hinaus besteht angesichts des wachsenden Interesses an der Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI) als primäre Intervention bei zunehmend jüngeren und risikoreicheren Patienten ein dringender Bedarf an Einsicht in das langfristige Ergebnis des goldenen Standards bei nicht älteren erwachsenen Patienten (chirurgische AVR) als Benchmark.

Vor diesem Hintergrund zielt diese systematische Überprüfung und Metaanalyse darauf ab, einen umfassenden Überblick über das berichtete Ergebnis zu geben und mikrosimulationsbasierte altersspezifische Schätzungen der Lebenserwartung und des lebenslangen Risikos von ventilbedingten Ereignissen zu berechnen.

Methoden

Suchstrategie und Auswahl der Studien

Diese systematische Überprüfung wurde gemäß den PRISMA-Leitlinien2 durchgeführt und im PROSPERO-Register (CRD42017079929) registriert. Die Daten, Analysemethoden und Studienmaterialien werden anderen Forschern zur Verfügung gestellt, um die Ergebnisse zu reproduzieren oder das Verfahren auf Anfrage an den entsprechenden Autor zu replizieren.

Am 1. September 2016 wurden die Datenbanken von Embase, MEDLINE, Cochrane Central und Google Scholar von einem biomedizinischen Informationsspezialisten anhand von Schlüsselwörtern zu AVR mit Bioprothesen durchsucht (Methoden in der Datenergänzung).

Alle Studien wurden von 2 unabhängigen Gutachtern (J.R.G. Etnel und S.A. Huygens) untersucht. Beobachtungsstudien und randomisierte kontrollierte Studien, die über klinische Ergebnisse nach AVR mit derzeit verfügbaren Bioprothesen (dh Xenotransplantaten) bei Patienten mit einem mittleren Alter von ≥18 und ≤55 Jahren berichteten, die nach dem 1. Januar 2000 in englischer Sprache veröffentlicht wurden, wurden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Studien, die sich auf Patienten mit bereits bestehenden Komorbiditäten (Dysfunktion extrakardialer Organsysteme) oder einer Vorgeschichte von AVR beschränkten, wurden ausgeschlossen. Studien mit einer Studiengröße <20 Patienten oder die sich nur auf bestimmte Prothesengrößen konzentrierten, wurden ebenfalls ausgeschlossen. Im Falle mehrerer Veröffentlichungen zu überlappenden Studienpopulationen wurde die Veröffentlichung mit dem größten Gesamt-Follow-up in Patientenjahren und der Gesamtvollständigkeit der Daten für jedes interessierende Ergebnis separat aufgenommen. Bei Meinungsverschiedenheiten zwischen den Gutachtern wurde ein Konsens ausgehandelt.

Datenextraktion

Für die Datenextraktion wurde Microsoft Office Excel 2010 (Microsoft Corp, Redmond, WA) verwendet. Die Daten wurden unabhängig von 2 Gutachtern (P. Grashuis und B. Pekbay) extrahiert. Nach der Datenextraktion überprüfte jeder Gutachter die Dateneinträge des anderen Gutachters, und die Dateneinträge wurden auch von einem dritten Gutachter (J.R.G. Etnel) überprüft. Aufgezeichnete Studienmerkmale, Baseline-Patienten- und operative Merkmale und Outcome-Ereignisse sind in Methoden in der Datenergänzung aufgeführt.

Morbidität und Mortalität wurden gemäß den Richtlinien von 2008 von Akins et al.3 Frühe Outcome-Ereignisse wurden als innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage unabhängig vom Standort des Patienten auftretend definiert, und späte Outcome-Ereignisse wurden als nach den ersten 30 postoperativen Tagen auftretend definiert. Strukturelle Ventilverschlechterung wurde definiert als Dysfunktion oder Verschlechterung, die der operierten Klappe innewohnt (ohne Infektion oder Thrombose), wie durch Reoperation, Autopsie oder klinische Untersuchung (einschließlich periodischer echokardiographischer Überwachung) bestimmt. Wenn die gesamte Nachbeobachtungsdauer in Patientenjahren nicht angegeben wurde, wurde sie berechnet, indem die Anzahl der Patienten mit der mittleren Nachbeobachtungsdauer dieser Studie multipliziert wurde.

Statistische Analysen

Verwendete statistische Software ist in Methoden im Datenzusatz aufgeführt.

Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert±SD dargestellt. Kategoriale Variablen werden als Anzahl und Prozentsatz dargestellt. Die linearisierten Ereigniseintrittsraten werden als Prozentsätze pro Jahr dargestellt.

Gepoolte Baseline-Patientenmerkmale wurden unter Verwendung der Stichprobengrößengewichtung berechnet. Frühe Mortalitätsrisiken und linearisierte Auftretensraten von Spätmorbidität und Mortalität wurden für jede einzelne Studie berechnet und unter Verwendung der inversen Varianzgewichtung in einem Random-Effects-Modell nach der DerSimonian- und Laird-Methode zusammengefasst. Die Ergebnisse wurden auf einer logarithmischen Skala zusammengefasst, da der Shapiro-Wilk-Test eine signifikant verzerrte Verteilung zwischen den eingeschlossenen Studien in der Mehrzahl der Ergebnismessungen ergab. Die inverse Varianzgewichtung wurde nach der Anzahl der Patienten für die frühe Mortalität und nach der Anzahl der Patientenjahre durchgeführt Follow-up für späte Ereignisse. Falls berichtet wurde, dass ein bestimmtes Ereignis in einer einzelnen Studie nicht auftrat, wurde angenommen, dass 0,5 Patienten dieses Ereignis zum Zwecke der inversen Varianzgewichtung erlebten. Die Cochran Q-Statistik und die I2-Statistik wurden verwendet, um die Heterogenität zwischen den Studien zu bewerten. Mögliche Ursachen der Heterogenität wurden untersucht, indem die Wirkung aller in Tabelle 1 aufgeführten Baseline-Patientenmerkmale und operativen Details sowie das Studiendesign (retrospektive versus prospektive / randomisierte kontrollierte Studie) und das gepoolte mediane Operationsjahr mittels univariabler Random-Effects-Meta-Regression untersucht wurden. Der Einfluss potenzieller Publikationsverzerrungen auf das gepoolte Ergebnis wurde untersucht, indem Sensitivitätsanalysen durchgeführt wurden, indem das kleinste Quartil (nach Stichprobengröße) der eingeschlossenen Studien in allen Altersgruppen vorübergehend ausgeschlossen wurde.

Kaplan–Meier-Metaanalyse

Die gepoolte Kaplan–Meier-Time-to-Event-Metaanalyse wurde durchgeführt, indem Schätzungen der individuellen Patienten-Time–to-Event-Daten aus veröffentlichten Kaplan-Meier-Kurven extrapoliert und zusammengefasst wurden. Veröffentlichte Kaplan-Meier-Kurven wurden digitalisiert und aus den digitalisierten Kurvenkoordinaten wurde dann eine Schätzung der einzelnen Patienten-Time-to-Event-Daten extrapoliert, wobei eine konstante Zensurrate zwischen jedem Zeitpunkt angenommen wurde, zu dem die Anzahl der gefährdeten Patienten angegeben wurde.4 Wenn keine Kaplan-Meier-Kurven verfügbar waren, aber Zeitpunkte jedes Ereignisses gemeldet wurden oder keine Ereignisse auftraten, wurden die einzelnen Patienten-Time-to-Event-Daten bis zu einem maximalen Follow-up des mittleren Follow-up manuell rekonstruiert + 2 SDs, unter der gleichen Annahme einer konstanten Zensurrate. Rekonstruierte individuelle Patienten-Time-to-Event-Daten jeder Studie wurden dann kombiniert.

Mikrosimulation

Ein Mikrosimulationsmodell, das auf den gepoolten Ergebnisschätzungen unserer Metaanalyse basiert, wurde verwendet, um die altersspezifische Lebenserwartung und das lebenslange Risiko einer ventilbedingten Morbidität zu berechnen.5-7

Das operative Mortalitätsrisiko, die Eintrittsrate jedes ventilbedingten Ereignisses und das Mortalitäts- und Reinterventionsrisiko als direkte Folge jedes dieser ventilbedingten Ereignisse wurden aus unserer Metaanalyse erhalten. Die Auftretensrate der strukturellen Klappenverschlechterung wurde modelliert, indem eine Weibull-Verteilung an unsere gepoolten Time-to-Event-Daten angepasst wurde, Für Blutungen wurde eine Log-Normalverteilung verwendet, und für Thromboembolien und Endokarditis eine Gamma-Verteilung. Die Eintrittsraten aller anderen Ereignisse wurden als linear angenommen. Zusätzliche überschüssige Mortalität, die nicht direkt aus ventilbedingten Ereignissen resultiert, wurde separat für die Altersgruppen 20 bis 40, 40 bis 50 und 50 bis 60 Jahre geschätzt, basierend auf dem zuvor veröffentlichten altersspezifischen Überleben nach bioprothetischer AVR unter Verwendung der Methode der kleinsten Quadrate (Details in Methoden im Datenzusatz).8,9 Die Hintergrundmortalität der Allgemeinbevölkerung wurde für das gepoolte mediane Interventionsjahr unter den eingeschlossenen Studien (1998, unter der Annahme einer konstanten Inzidenzrate im Zeitverlauf in jeder Studie) und für die Regionen ermittelt, aus denen die Mehrheit der eingeschlossenen Studienpopulation stammte (Nordamerika, 41% der Patienten und Europa, 30% der Patienten).10,11

Um Schätzungen der Lebenserwartung und des lebenslangen Risikos einer klappenbedingten Morbidität zu erhalten, wurde unter Berücksichtigung sowohl der Unsicherheit erster Ordnung (zufällige Variabilität der Ergebnisse zwischen identischen Patienten) als auch der Unsicherheit zweiter Ordnung (Unsicherheit in den Eingangsparameterschätzungen) eine probabilistische Sensitivitätsanalyse durchgeführt. Das Mikrosimulationsmodell wurde iterativ für 500 Simulationen mit einer Stichprobengröße von 1000 Patienten pro Simulation ausgeführt (diese Mengen basierten auf der von O’Hagan et al12 beschriebenen Methode). In jeder der 500 Simulationen wurden die Werte der Eingabeparameter zufällig aus Verteilungen gezogen, die der Punktschätzung und Varianz jedes Parameters entsprachen, die aus der oben beschriebenen Metaanalyse erhalten wurden. Dies ergab einen vollständigen Satz von Ergebnisschätzungen für jede der 500 simulierten Patientenpopulationen. Für jede Ergebnismessung wurde der Mittelwert der Ergebnisschätzungen über alle 500 simulierten Populationen hinweg als Punktschätzung des Ergebnisses angesehen, und das 2,5-te und das 97,5-te Perzentil wurden als untere bzw. obere Grenze des 95% igen glaubwürdigen Intervalls angesehen. Um altersspezifische Schätzungen zu erhalten, wurde dieser Prozess separat für das spezifische Alter von 25, 35, 45 und 55 Jahren und für das aus unserer Metaanalyse erhaltene Verhältnis von Männern zu Frauen (53, 1% männlich) wiederholt.

Zum Zwecke der internen Validierung wurde das Modell zusätzlich für 10 000 Iterationen mit dem gepoolten Durchschnittsalter (50,7 Jahre) und dem gepoolten Männer / Frauen-Verhältnis (53,1% männlich) aus unserer Metaanalyse durchgeführt. Die aus diesem Modell erhaltene versicherungsmathematische Überlebenskurve wurde dann gegen die gepoolte Gesamtüberlebenskurve aufgetragen, die in unserer Kaplan–Meier-Metaanalyse ohne frühe Mortalität beobachtet wurde.

Software

Die Metaanalyse der Baseline-Patienten- und Studienmerkmale sowie der Ereignisrisiken und linearisierten Auftretensraten wurde in Microsoft Office Excel 2011 (Microsoft Corp, Redmond, WA) durchgeführt. Veröffentlichte Kaplan-Meier-Kurven wurden mit Engauge Digitizer (Version 10.3, http://markummitchell.github.io/engauge-digitizer) digitalisiert. Extrapolation der geschätzten individuellen Patienten-Time-to-Event-Daten aus den digitalisierten Kurven, Meta-Analyse davon, Mikrosimulation und Meta-Regression wurden in R statistical Software (Version 3.3.2, R Development Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich).

Ergebnisse

Die systematische Literaturrecherche identifizierte 4105 Publikationen, von denen 19 in die Metaanalyse einbezogen wurden, die insgesamt 2686 Patienten mit 21 117 Patientenjahren Nachbeobachtung umfassten (gepooltes mittleres Follow-up: 7,9 ± 4,2 Jahre; Abbildung 1).13–31TABELLE 1 im Data Supplement stellt die Merkmale der eingeschlossenen Studien dar.

Gepoolte Baseline-Patientenmerkmale sind in Tabelle 1 dargestellt.

Gepoolte Risiken der frühen Mortalität und gepoolte linearisierte Auftretensraten der späten Mortalität und der späten morbiden Ereignisse sind in Tabelle 2 dargestellt (individuelle Studienschätzungen sind in Tabelle 2 im Datenzusatz dargestellt). Frühe Morbidität, mit Ausnahme der Reexploration für Blutungen und Thromboembolien, sowie eine späte Schrittmacherimplantation wurden nicht konsistent in der >1-Studie berichtet und konnten daher nicht in die Analysen einbezogen werden. Gepoolte Kaplan-Meier-Kurven der Freiheit von Gesamtmortalität und Morbidität sind in den Abbildungen 2 bis 5 dargestellt. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung der strukturellen Klappe betrug 17,3 Jahre, und die mediane Zeit bis zur ersten Reintervention aller Ursachen betrug 16,9 Jahre.

Microsimulation-based age-specific estimates of lifetime risk of valve-related morbidity and life expectancy are shown in Figures 6 and 7, respectively. Das Mikrosimulationsmodell stimmte gut mit der in unserer Metaanalyse beobachteten gepoolten Mortalität überein (Abbildung 1 im Datenzusatz).

Die Übermortalität, die nicht direkt mit ventilbedingten Ereignissen zusammenhängt, war beträchtlich; Für Patienten im Alter von 20 bis 40 Jahren bei der Operation betrug das Hazard Ratio für Hintergrund + Übermortalität im Vergleich zur Hintergrundmortalität 3,6, für 40- bis 50-Jährige Hazard Ratio = 2,7 und für 50- bis 60-Jährige Hazard Ratio = 1,7 (Tabelle 3 im Datenzusatz). Für einen 25-Jährigen betrug die Lebenserwartung (32,5 Jahre) 64,1% der alters- und geschlechtsangepassten Allgemeinbevölkerung (50,7 Jahre), für einen 35-Jährigen 61,6% (25,5 versus 41,3 Jahre), 45-jährige 64,9% (21,0 versus 32,3 Jahre) und 55-jährige 75,0% (23,9 versus 23,9 Jahre).Sensitivitätsanalysen zeigten, dass eventuelle Publikationsverzerrungen unsere gepoolten Ergebnisse nicht wesentlich beeinflussten, da die gepoolten Ergebnisse nach vorübergehendem Ausschluss des kleinsten Quartils von Studien nach Stichprobengröße (vor versus nach Ausschluss) weitgehend unverändert blieben: b. frühe Mortalität, späte Mortalität, Reintervention, strukturelle Klappenverschlechterung, Endokarditis, Thromboembolie und Blutung).

Die Sensitivitätsanalyse, die nur Studien mit einem Durchschnittsalter von ≤50 Jahren umfasste (n = 9; Tabelle 4 im Datenzusatz), ergab im Vergleich zu unseren Hauptanalysen aller Studien mit einem Durchschnittsalter von ≤55 Jahren (n =19) eine höhere frühe Mortalität (4, 59% gegenüber 3, 30%), eine niedrigere späte Mortalität (1, 61% / Jahr gegenüber 2, 39% / Jahr) und vergleichbare Raten der Reintervention (1, 69% / Jahr gegenüber 1, 82% / Jahr), eine strukturelle (1,28%/y versus 1,59%/y), Endokarditis (0.43%/y versus 0,48%/y), Thromboembolien (0,50%/y versus 0,53%/y) und Blutungen (0,19%/y versus 0,22%/y). Studien mit einem niedrigeren Durchschnittsalter hatten ein früheres mittleres Operationsjahr (Pearson r = 0.60), mehr rheumatische Ursache (Pearson r = -0.89), höhere präoperative New York Heart Association-Klasse (Pearson r = -0.66), mehr begleitende Ringvergrößerungsverfahren (Pearson r = -0.78).

Heterogenität

Es gab eine erhebliche Heterogenität in der Reexploration für Blutungen, späte Mortalität, Reintervention und strukturelle Ventilverschlechterung.

Univariable Random-Effects-Meta-Regression (Tabelle 5 im Data Supplement) zeigte, dass Studien, die über höhere Spätsterblichkeitsraten berichteten, Kohorten mit einem höheren Durchschnittsalter (P =0,006), einem höheren Anteil angeborener Ursachen (P =0,001; moderate Korrelation mit einem höheren Anteil früherer Operationen, Pearson r = 0,44), häufigerer Verwendung von bovinen Perikardprothesen im Gegensatz zu Schweineprothesen (P = 0,048; moderate Korrelation mit einem höheren Alter, Pearson r= 0,48) und weniger häufige Ringvergrößerungsverfahren (P<0,001).

Studien, die über höhere späte Reinterventionsraten berichteten, schlossen Kohorten mit einem geringeren Anteil rheumatischer Ursachen ein (P = 0,014).

Studien, die über höhere Raten struktureller Klappenverschlechterung berichteten, umfassten Kohorten mit einem früheren Operationsjahr (P = 0,03), einem längeren mittleren Follow-up (P = 0,007), einem höheren Anteil degenerativer / kalzifizierter Ursachen (P = 0,037) und einer niedrigeren präoperativen New York Heart Association-Klasse (P = 0,012; starke Korrelation mit einem höheren Anteil degenerativer / kalzifizierter Ursachen, Pearson r = -0,92).

Unterschiede in Studiendesign, Geschlecht, Dringlichkeit, Hämodynamik und früheren Interventionen waren bei keinem dieser Ergebnismaße mit Heterogenität verbunden.

Es wurden keine Assoziationen zwischen Studien- / Baseline-Patientenmerkmalen und einer erneuten Untersuchung auf Blutungen gefunden, obwohl die begrenzte Stichprobengröße nicht die Einbeziehung aller Kovariaten in die Analyse ermöglichte.

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass AVR mit Bioprothesen bei jungen Erwachsenen mit hohen Raten von verbunden ist Verschlechterung der strukturellen Klappen und Reintervention, wobei fast alle Patienten im Alter von 20 bis 40 Jahren bei der Operation voraussichtlich eine oder mehrere Reinterventionen im Laufe ihres Lebens und ≈60% bis 75% der Patienten im Alter von 40 bis 60 Jahren bei der Operation. Obwohl die frühe Mortalität niedrig ist, ist das Langzeitüberleben beeinträchtigt, mit einer Lebenserwartung von ≈ 60% bis 75% der Lebenserwartung in der alters- und geschlechtsangepassten Allgemeinbevölkerung. Thromboembolien und Blutungsraten sind niedriger als nach mechanischer AVR, aber nicht Null, mit einem lebenslangen Thromboembolierisiko von ≈10% bis 20% und einem Blutungsrisiko von 5% bis 10%, abhängig vom Alter bei der Operation.

Mortalität

Unsere Ergebnisse zeigen, dass bioprothetische AVR bei jungen Erwachsenen mit einer niedrigen frühen Mortalität (3,30%) assoziiert ist, obwohl die späte Mortalität hoch ist (2,39% / Jahr) und somit die Lebenserwartung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung beeinträchtigt ist. Diese späte Mortalität ist höher als die zuvor für das Ross-Verfahren (0, 64% / Jahr) und die mechanische AVR (1, 55% / Jahr) bei jungen Erwachsenen gemeldete späte Mortalität.1,32

Dies kann zum Teil dadurch erklärt werden, dass die bioprothetische AVR insgesamt die höchsten Reinterventionsraten der 3 in Kombination mit höheren Thromboembolien- und Blutungsraten als nach dem Ross-Verfahren aufweist, mit einer anschließend höheren klappenbedingten Mortalität.

Neben einer höheren ventilbedingten Mortalität ist auch eine übermäßige Mortalität, die nicht direkt mit ventilbedingten Ereignissen zusammenhängt, höher als nach dem Ross-Verfahren.33 Die weniger günstige Hämodynamik von Bioprothesen kann bei diesem beobachteten Unterschied eine Rolle spielen.34 Unterschiede in den präoperativen Patientenmerkmalen sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Im Vergleich zu Erwachsenen, die sich dem Ross-Verfahren unterziehen, sind bioprothetische AVR-Patienten im Durchschnitt etwas älter, haben häufiger degenerative und rheumatische Klappenerkrankungen und werden häufiger begleitenden Eingriffen unterzogen, im Gegenteil, sie hatten auch weniger vorherige Operationen und weniger begleitende Aortenoperationen.33

Der Vergleich unserer Befunde mit der Mortalität nach Aortenklappenreparatur ist schwierig, da die verfügbaren Ergebnisdaten spärlich sind, die Indikationen unterschiedlich sind und die Datenberichterstattung nicht standardisiert ist.35 Kollaborative Initiativen, wie das AVIATOR Registry, könnten mehr Licht darauf werfen, ob die Vorteile der Erhaltung einheimischer Ventile zu einem Überlebensvorteil führen.35

Strukturelle Klappenverschlechterung und Reintervention

Der wichtigste Nachteil von Bioprothesen ist ihre Anfälligkeit für strukturelle Klappenverschlechterung im Laufe der Zeit, insbesondere bei jüngeren Patienten.19,27,28,36 Dies spiegelt sich in unseren Ergebnissen zu strukturellen Klappenverschlechterungsraten von 1,59% / Jahr wider, die erheblich höher sind als zuvor für Patienten mittleren Alters und ältere Patienten berichtet (0,60% / Jahr).37 Dies gilt für alle Patienten, die jünger als 40 Jahre sind und bei der Operation voraussichtlich im Laufe ihres Lebens einer oder mehreren Reinterventionen unterzogen werden, und ≈60% bis 75% der Patienten im Alter von 40 bis 60 Jahren. Insgesamt sind die Reinterventionsraten höher als nach dem Ross-Verfahren, auch nach Berücksichtigung der mit dem Ross-Verfahren verbundenen Reinterventionen des rechtsventrikulären Abflusstrakts.32 Die Reinterventionsrate ist auch höher als zuvor für die Aortenklappenreparatur bei ausgewählten Patienten und für mechanische AVR berichtet.1,35

Der genaue Mechanismus der altersbedingten Verschlechterung der strukturellen Klappen ist noch nicht vollständig geklärt. Eine erhöhte Immunkompetenz, ein aktiverer Kalziumstoffwechsel und eine aktivere Hämodynamik wurden bereits vorgeschlagen, um eine Rolle zu spielen, es fehlen jedoch endgültige Beweise.36,38,39 Angesichts des zunehmend anerkannten Zusammenhangs zwischen Hämodynamik und Klappenhaltbarkeit können sich technische Überlegungen zur Vermeidung einer Fehlanpassung zwischen Patient und Prothese als nützlich für die Verbesserung des Ergebnisses erweisen.36

Viele Verbesserungen im Design moderner Bioprothesen wurden vorgeschlagen, um die Haltbarkeit und Hämodynamik zu verbessern.40-42

Valve-in-Valve-TAVI zeichnet sich als prospektive Option für die Reintervention von fehlgeschlagenen Bioprothesen bei Hochrisikopatienten ab ältere Patienten, obwohl es erhebliche Risiken für Gerätefehlstellungen, hohe Gradienten, Arrhythmien und Koronarobstruktion gibt.43 Die Wirksamkeit bei jüngeren Patienten mit geringerem Risiko, die Durchführbarkeit mehrerer sequentieller Valve-in-Valve-TAVIs und das mittel- bis langfristige Ergebnis müssen jedoch noch untersucht werden.

Thromboembolien und Blutungen

Unsere Studie zeigt, dass Thromboembolien (0,53%/Jahr) und Blutungen (0.22% / y) Raten sind weit niedriger als für mechanische AVR bei jungen Erwachsenen berichtet (0,90% / y und 0,85% / y, respectively).1 Diese Risiken sind jedoch nicht Null. Wir fanden Thromboembolien und Blutungsraten höher als in der Allgemeinbevölkerung und höher als berichtet nach dem Ross-Verfahren (Thromboembolie und Blutung kombiniert 0,36% / Jahr) und Aortenklappenreparatur, obwohl bioprothetische AVR, das Ross-Verfahren und die Klappenreparatur in ähnlicher Weise darauf abzielen, die Notwendigkeit einer Antikoagulation zu vermeiden.32,35,44

Neben möglichen Unterschieden in den Baseline-Patientenmerkmalen kann der beobachtete Unterschied bei Thromboembolien und Blutungsraten auch teilweise auf Indikationen für eine Antikoagulation zurückzuführen sein, die während der Nachsorge auftreten. Zwei der eingeschlossenen Studien berichteten, dass am Ende der Nachbeobachtung (Mittelwert ≈10 Jahre) 25% bis 30% der Patienten eine orale Antikoagulationstherapie benötigten, hauptsächlich wegen Vorhofflimmern.15,20 Vor diesem Hintergrund können weitere Studien zu präoperativen Faktoren im Zusammenhang mit der postoperativen Entwicklung von Indikationen für die Antikoagulation bei der Auswahl von Patienten helfen, die am meisten von einer bioprothetischen AVR profitieren.

Endokarditis

Wir fanden eine Endokarditisrate nach bioprothetischer AVR (0,48%/ y) vergleichbar mit mechanischer AVR (0,41%/ y), aber höher als nach dem Ross-Verfahren (Autotransplantat 0,18%/ y, rechtsventrikulärer Abflusstrakt 0,14% / y, Gesamt 0,27%/ y) und Aortenklappenreparatur (0,16% / y) bei jungen Erwachsenen.1,35,45 Dies kann eine Manifestation der erhöhten Anfälligkeit für Infektionen von Prothesenmaterial im Gegensatz zu autologem Gewebe sein, die immer berücksichtigt werden sollte.46

Klappenauswahl / Zukunftsperspektiven

Die US-amerikanischen und europäischen Leitlinien für die Behandlung von Herzklappenerkrankungen 2017 empfehlen beide mechanische Prothesen gegenüber biologischen Alternativen für AVR bei Erwachsenen unter 50 bis 60 Jahren. Wenn eine Antikoagulation kontraindiziert ist oder wenn der Patient eine biologische Alternative bevorzugt, empfehlen beide Richtlinien Bioprothesen, und nur die Richtlinien der Vereinigten Staaten weisen darauf hin, dass das Ross-Verfahren in Betracht gezogen werden kann.47,48

Verbesserungen im Design von Bioprothesen mit hypothetischen Vorteilen für Hämodynamik und Haltbarkeit, kontinuierliche Verbesserungen der Sicherheit und des Ergebnisses von Reinterventionen und Begeisterung für die Aussicht auf einen Transkatheter-Ventil-in-Ventil-Ersatz als Option für eine Reintervention haben zu einer Zunahme des Einsatzes von Bioprothesen bei zunehmend jüngeren Patienten geführt.14,23,31,49 Es gibt jedoch nur wenige klinische Beweise für die Annahme, dass sich die Haltbarkeit moderner Bioprothesen verbessert und die zukünftige Rolle des Transkatheter-Ventil-in-Ventil-Ersatzes bei diesen jungen Patienten bleibt ungewiss. Dies zusammen mit den höheren Raten von Thromboembolien, Blutungen, Reintervention und Mortalität als nach dem Ross-Verfahren stellt den Wert von Bioprothesen als biologische Alternative bei diesen jungen Patienten in Frage. Ihre breite Verfügbarkeit und einfache Implantation im Gegensatz zur technisch anspruchsvollen Natur des Ross-Verfahrens machen Bioprothesen jedoch zu einer attraktiven Alternative in Zentren mit begrenztem Zugang zu Fachwissen über das Ross-Verfahren und bei Patienten, die nicht für das Ross-Verfahren in Frage kommen.

Angesichts der Einschränkungen aller derzeit verfügbaren Klappenersatzstoffe sind die derzeit laufenden technischen Fortschritte und die zunehmenden Indikationen in der Aortenklappenreparatur vielversprechend und könnten in Zukunft bei einer zunehmenden Anzahl von Patienten die Möglichkeit einer nativen Klappenerhaltung bieten.35,50

In jedem Fall ist die Vermittlung von patientenindividuellen evidenzbasierten Risiken und Nutzen aller Behandlungsoptionen in einem gemeinsamen Entscheidungsprozess von großer Bedeutung.47,48 Innovative Lösungen wie Patienteninformationsportale und Entscheidungshilfen können sich in diesem Umfeld als nützlich erweisen.51,52

Darüber hinaus bieten unsere Ergebnisse angesichts des wachsenden Interesses an TAVI als primäre Intervention bei zunehmend jüngeren und risikoreicheren Patienten einen wertvollen Einblick in das langfristige Ergebnis des goldenen Standards bei nicht älteren erwachsenen Patienten (Surgical AVR) als Benchmark. Die mögliche Rolle von TAVI bei diesen Patienten muss jedoch noch geklärt werden.

Einschränkungen

Zunächst sollten die inhärenten Einschränkungen von Metaanalysen überwiegend retrospektiver Beobachtungsstudien berücksichtigt werden.53 Selektionsverzerrungen können die beobachteten Ergebnisse beeinflusst haben, da unveröffentlichte Daten, Abstracts und Präsentationen nicht enthalten waren. Trichterdiagramme konnten nicht zur Untersuchung von Publikationsverzerrungen verwendet werden, da Trichterdiagramme keine aussagekräftige Interpretation bei absoluten Risikoergebnissen zulassen.54 Direkte Vergleiche mit alternativen Klappenprothesen werden durch das Fehlen veröffentlichter Vergleichsdaten erschwert. Heterogenität kann zu Unsicherheit in unseren Ergebnissen geführt haben, obwohl sich diese Unsicherheit aufgrund der Verwendung von Zufallseffektmodellen in unseren 95% -Konfidenz- / Glaubwürdigkeitsintervallen widerspiegelt. Das Mikrosimulationsmodell erfordert Annahmen über die Entwicklung der Ereigniseintrittsraten über den beobachteten Follow-up-Zeitraum hinaus, was zu Unsicherheit geführt haben kann. Der Vergleich unserer Mikrosimulationsergebnisse mit zuvor veröffentlichten Mikrosimulationsstudien zur mechanischen AVR ist aufgrund von methodischen Unterschieden schwierig.1

Schlussfolgerungen

Bioprothetische AVR bei jungen Erwachsenen ist mit hohen Reinterventionsraten verbunden, hauptsächlich aufgrund einer hohen altersabhängigen Verschlechterung der strukturellen Klappe. Durch die Vermeidung von Thrombogenität und der Belastung durch Antikoagulation ist die bioprothetische AVR bei jungen Erwachsenen mit niedrigen Thromboembolien und Blutungsraten verbunden. Diese Risiken fehlen jedoch nicht und sind erheblich höher als zuvor für das Ross-Verfahren gemeldet, obwohl Vergleichsdaten fehlen. Die Spätsterblichkeit ist hoch und die Lebenserwartung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung beeinträchtigt. Zusammenfassend ist das Ergebnis nach bioprothetischer AVR bei jungen Erwachsenen suboptimal, obwohl es gelingt, eine biologische Option für Patienten bereitzustellen, deren Präferenzen nicht mit dem Ergebnis des mechanischen Klappenersatzes übereinstimmen und die keine Kandidaten für das Ross-Verfahren sind. Patienten, die mit AVR konfrontiert sind, haben Anspruch auf evidenzbasierte Schätzungen der Risiken und Vorteile aller Behandlungsoptionen in einem gemeinsamen Entscheidungsprozess.

Danksagung

Wir danken Wichor Bramer (Biomedical information Specialist, Erasmus University Medical Center) für seine Unterstützung bei der Literaturrecherche.

Fußnoten