Einführung

Neuroendokrine Tumoren (NETs) sind langsam wachsende heterogene Neoplasmen, die im Allgemeinen mit einer günstigen Prognose betrachtet werden. Diese Gruppe von heterogenen Neoplasmen definiert als entweder nicht funktionierende Tumoren, die zum Zeitpunkt der Diagnose häufig mit Lebermetastasen assoziiert sind, oder funktionierende Tumoren, die Peptidhormone absondern. Diese Hormone können charakteristische Muster von Symptomen wie Hitzewallungen, Durchfall und Herzklopfen verursachen. Netze sind vergleichsweise selten, mit einem Inzidenzbereich von 2,5 bis 5,3 pro 100.000 (1). In erster Linie entstehen Netze aus dem gastro-entero-pankreatischen neuroendokrinen Trakt. Gastro-entero-pankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NETs) können entweder karzinoide Tumoren sein, die aus den endokrinen Zellen des Gastrointestinaltrakts entstehen, oder neuroendokrine Tumoren des Pankreas (2).Im Jahr 2010 haben die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und das Tumor Node Metastases (TNM) Staging System der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) und das American Joint Committee on Cancer (AJCC) ein neues Klassifizierungssystem anerkannt, das drei Klassen von Tumoren (G1, G2, G3) identifiziert, definiert durch den proliferativen Index (bewertet durch Mitotic Index und / oder Ki 67). Während die Mehrzahl der NETs als gut differenzierte Tumoren erkannt wird (G1, G2), gehören neuroendokrine Karzinome zur Kategorie G3 (3).

Nach den Lymphknoten ist die Leber die vorherrschende Stelle für Tumormetastasen. Synchrone Lebermetastasen treten bei 75-80% der Patienten auf, was ein wichtiger ungünstiger prognostischer Faktor ist. Wenn es machbar ist, verbessert eine aggressive chirurgische Behandlung sowohl des Primärtumors als auch der Lebermetastasen die Gesamtüberlebensraten erheblich (4-6). Primäre hepatische neuroendokrine Tumoren sind extrem selten und werden durch Ausschluss anderer Primärtumoren diagnostiziert. Wie bei Metastasen ist die Hauptbehandlung der primären Lebernetze die chirurgische Resektion (7,8).

Derzeit gibt es viele therapeutische Möglichkeiten für metastasierte Netze. Dazu gehören chirurgische Eingriffe (z. B. offene Resektion, laparoskopische Resektion, Lebertransplantation), medizinische Therapie (z. B. Chemotherapie, Biotherapie mit Somatostatinanaloga und Interferon, thermische ablative Techniken (z. B. Radiofrequenzablation (RFA), Mikrowellenablation, Kryotherapie) und Embolisation mittels Transkatheterembolisation, Chemoembolisation oder Radioembolisation.

RFA ist eine palliative Option, die darauf abzielt, hormonelle Symptome zu beseitigen und zu kontrollieren. Dementsprechend wurde eine laparoskopische RFA vorgeschlagen, wenn andere Behandlungsmodalitäten wie Chemotherapie, Somatostatinanaloga, Chemoembolisation und Resektion fehlschlugen. In: Akyildiz et al. berichtete über eine der größten prospektiven Erfahrungen mit Radiofrequenzablation von neuroendokrinen Lebermetastasen. Die von Akyildiz empfohlenen Auswahlkriterien für diese Studie umfassen eine maximale Tumorgröße von 10 cm, eine maximale Anzahl von Tumoren von fünfzehn und eine Leberbeteiligung von weniger als 20%. Die Symptomlinderung wurde bei 97% aller mit laparoskopischer RFA behandelten Patienten erreicht (9). Darüber hinaus zeigten Berber et Siperstein, dass es keinen signifikanten Anstieg der Morbidität bei wiederholten Ablationsfällen gab. Dies unterstützt das Konzept, dass die laparoskopische RFA im Rezidivfall wiederholt durchgeführt werden kann (10).

Neben der histopathologischen Analyse und der klinischen Beurteilung spielt das biochemische Profil eine wichtige Rolle bei der NETs-Diagnose. Serum 5-Hydroxyindolmilchsäure (5-HIAA) Ein Produkt des Serotoninabbaus kann in einer über 24 Stunden erhaltenen Urinprobe gemessen werden. 5-HIAA Ebenen Unempfindlichkeit erfordern jedoch Messung anderer zirkulierender Peptidhormone wie Chromogranin A, Chromogranin A ist 100% spezifischer und hochempfindlicher Marker für NETs (11-13). Andererseits sind spezifische Tumoren mit spezifischen Hormonen wie dem Pankreasinsulinom gekennzeichnet, das mit erhöhten Insulin- und C-Peptidspiegeln assoziiert ist; Dies gilt auch für Gastrinom und Gastrin. Andere Marker sind allen Netzen gemeinsam, wie Synaptophysin, neuronenspezifische Enolase (NSE) und Calcitonin (4,14,15).

Bildgebende Verfahren spielen eine bedeutende Rolle bei der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Lebermetastasen, einschließlich Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, CT-Scan und MR-Bildgebung. Diese Techniken helfen bei der Erkennung des Vorhandenseins von Lebermetastasen, indem sie die Masseneigenschaften, die Verteilung und die Position zu den Hauptgefäßen schätzen. Leider waren alle diese Techniken nicht erfolgreich, um untergroße Lebermetastasen zu identifizieren (d. H. Tumore <0,5 cm im Durchmesser).

Diese Diskussion konzentriert sich auf chirurgische Behandlungen von akuten Lebermetastasen und untersucht alle Formen der chirurgischen Resektion sowie Lebertransplantation.

Offene chirurgische Resektion

Im Allgemeinen treten NETs-Patienten mit Lebermetastasen auf zwei Arten auf: (I) erhebliche Lebererkrankung mit Karzinoid-Syndrom, die Debulking erfordert, oder (II) begrenzte Krankheit, die möglicherweise mit aggressiver kurativer Resektion heilbar ist. Zahlreiche Studien haben bestätigt, dass die vollständige Leberresektion bei Lebermetastasen das Langzeitüberleben im Vergleich zu anderen konservativen Behandlungen signifikant verbessert hat (5,6,16-18).

Aggressive chirurgische Resektion erhöht das 5-Jahres-Überleben von Patienten mit solitärer Lebermetastase auf 100%. Wo disseminierte metastatische Netze eine 51% ige 5-Jahres-Überlebensrate nach chirurgischer Resektion aufweisen (19). Mehrere Faktoren, darunter die primäre Tumorstelle, der histologische Grad und andere Metastasen als die Leber, spielen eine wichtige Rolle für das Gesamtüberleben (20,21). Der verwendete chirurgische Ansatz hängt von der Verteilung der Metastasen ab. Bei unilobaren Metastasen kann die Resektion des Primärtumors und der Lebermetastasen synchron abgeschlossen werden, während bei bilobaren Metastasen häufig eine unvollständige Resektion des linken Lappens und eine Ligatur der rechten Pfortader erforderlich sind, gefolgt von einer Resektion des rechten Lappens in einem zweistufigen Ansatz (22).

Die Resektion des Primärtumors und der angrenzenden Mesenteriallymphknoten führt zu einer signifikanten Erhöhung der Überlebensrate. Die Hepatektomie in Verbindung mit Bauchresektionen kann mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität verbunden sein, insbesondere bei der synchronen Pankreatektomie (23). Ein verbessertes Überleben wurde von Hill et al. wenn die Leberresektion mit der Pankreasnetzresektion gekoppelt ist. Diese Studie wurde jedoch wegen signifikanter Selektionsverzerrungen kritisiert (24).

Signifikante Reduktionen der Biomarker sind mit Symptomlinderung und Krankheitskontrolle verbunden. Im Falle mehrerer nicht resezierbarer Lebermetastasen befürwortet jedoch keine klinische Studie eine Operation gegenüber anderen Modalitäten. Darüber hinaus wurde nach Resektion von Lebermetastasen über ein Wiederauftreten der Erkrankung berichtet (25).

Das operative Management mit SSAs ist indiziert, um eine intra- und postoperative Karzinoid-Krise zu vermeiden. Dies ist besonders kritisch bei metastasierten funktionierenden Tumoren, die häufig durch ein Karzinoid-Syndrom gekennzeichnet sind (26).

Eine prophylaktische Cholezystektomie während der Bauchuntersuchung ist bei allen Patienten mit Lebermetastasen indiziert. Diese Strategie ist angezeigt, um Gallensteine im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung mit Somatostatin zu vermeiden und eine Gallenblasennekrose aufgrund einer Embolisation der Leberarterie bei Lebermetastasen zu verhindern (27).

Minimal invasive laparoskopische Chirurgie

Fettleibigkeit und Fettleber werden oft als Haupthindernisse bei der chirurgischen Resektion metastasierter Lebernetze angesehen. Metastatische Läsionen sind häufig zahlreich und extrem vaskulär, mehr als 90% der lebermetastatischen Läsionen werden von der Leberarterie versorgt, was die Resektion technisch anspruchsvoller macht. Dies könnte den Trend zu weniger invasiven Ansätzen bei metastasierten Lebernetztumoren wie der arteriellen Embolisation erklären (28,29).Die laparoskopische Leberresektion ist für viele Chirurgen aufgrund der kürzeren Operationszeit, des verringerten Blutverlusts und der geringeren Bluttransfusion zum bevorzugten chirurgischen Ansatz geworden. Darüber hinaus wurde der gesamte Krankenhausaufenthalt drastisch reduziert, was eine frühere Verbesserung und Wiederaufnahme der physiologischen Funktionen belegt (30-32). Dies ist am bemerkenswertesten bei adipösen Patienten. Zweitens hat sich gezeigt, dass die laparoskopische Hepatektomie onkologisch fundiert ist Äquivalenz zur offenen Operation (32).

Bei der laparoskopischen Leberresektion sollten die Chirurgen Positionen auf gegenüberliegenden Seiten des Patienten einnehmen. Bei linksseitigen Tumoren befindet sich der primäre Chirurg auf der rechten Seite des Patienten. Diese Position ermöglicht es dem primären Chirurgen, seine rechte Hand unter das linke laterale Segment zu legen, was ein Zurückziehen der Leber zur Inzision und Teilung der Koronaransätze ermöglicht. Das Handunterstützungsgerät wird in den rechten midabdominalen Quadranten neben dem Midline-Port eingeführt (Abbildung 1). Während der rechten Leberresektionen befindet sich die Platzierung des Hand-Assist-Ports in einer überlegenen und lateraleren Position, und der Chirurg befindet sich auf der linken Seite des Patienten und führt seine linke Hand ein (Abbildung 2). Die selektive vaskuläre Isolation wird durch die Stapler-Hepatektomie erreicht. Während der Resektion wird die Leberkapsel eingeschnitten und die Dicke des Parenchyms mit einem Ultraschall-Dissektor oder Tissuelink-Gerät reduziert (Abbildung 3). Sobald die ersten 2 cm des Parenchyms eingeschnitten sind, wird die verbleibende Resektion mit einem endovaskulären Hefter abgeschlossen. Die Homöostase wird anschließend mit einem Argonstrahl erreicht und mit biologischen Klebstoffen vervollständigt.

Abbildung 1 Portplatzierung und Positionierung des Chirurgen bei laparoskopischer Leberresektion (linksseitige Resektion)

Abbildung 2 Portplatzierung und Positionierung des Chirurgen bei laparoskopischer Leberresektion (rechtsseitige Resektion)

Abbildung 3 Die Verwendung eines Ultraschall-Dissektors zum Einschneiden der Glisson-Kapsel vor einer größeren Lebertransektion ist vor der Platzierung von endovaskulären Heftern unerlässlich

Kürzlich haben wir unsere Erfahrungen im Vergleich laparoskopische bis offene Leberresektion zur Behandlung von NETTO-Lebermetastasen. Die laparoskopische Leberresektion hat eine niedrigere Rezidivrate von 27% im mittleren Intervall von 14 Monaten im Vergleich zu 47% im mittleren Intervall von 15, 9 Monaten bei offener Resektion. Laparoskopische Resektion hat kürzere operative Zeit und Krankenhausaufenthalte. Die Gesamtüberlebensrate von 3 Jahren und die krankheitsfreie Überlebensrate von 3 Jahren für die laparoskopische Gruppe 100% bzw. 73,3%. Die Komplikationen waren in der laparoskopischen Gruppe im Vergleich zur offenen Operationsgruppe geringer. Darüber hinaus gilt die laparoskopische Chirurgie als sicher und durchführbar bei größeren, kleineren, atypischen und sogar wiederholten Hepatektomien. Metastasen sollten jedoch nicht mehr als vier an der Zahl sein und keine verlängerte Hepatektomie erfordern, um negative Ränder zu erreichen (33).

Lebertransplantation

Eine Lebertransplantation sollte als weitere chirurgische Option in Betracht gezogen werden, wenn sowohl die chirurgische als auch die medizinische Behandlung die Krankheit nicht ausrotten können (34,35). Leider bleibt die Sterblichkeit nach Lebertransplantationen aufgrund wiederkehrender Lebererkrankungen ein großes Problem. Die fünfjährigen rezidivfreien Raten variieren zwischen 25 und 50% (36). Eine Lebertransplantation ist eine praktikable Option für junge Patienten (<50 Jahre alt) mit inoperablem Tumor, niedrigem ki-67-Index und ohne extra-hepatische Erkrankung (15,37). Verdächtige extrahepatische Läsionen sollten vor einer Lebertransplantation mittels explorativer Laparoskopie oder Laparotomie untersucht werden.

Der Primärtumor und die Lymphknoten müssen vor der Lebertransplantation reseziert werden. Dies wird dazu beitragen, die hohen perioperativen Risiken im Zusammenhang mit der Kopplung von Pankreas- oder Darmresektionen mit der Transplantation zu umgehen Operation (36,38). Darüber hinaus hilft eine frühere Primärtumorresektion bei der Bestimmung histopathologischer Merkmale des Netzes einschließlich Ki-67 Index und Differenzierungsgrad, die für die Patientenauswahl für die Transplantation von Bedeutung sind. Patientenauswahlkriterien umfassen Patienten mit niedriggradigem Tumor, G1, zehn Prozent oder weniger Ki-67-Index und 2 oder weniger Mitosen pro Hochleistungsfeld (39).

Das hartnäckige Karzinoid-Syndrom und die Symptome des Leberversagens sind Indikationen für eine Lebertransplantation. Die Auswahlkriterien für die Transplantation sollten jedoch eine klinische Verbesserung gewährleisten. Folglich muss die Verbesserung der Lebensqualität des Patienten die erheblichen Risiken sowohl der Lebertransplantation als auch der Immunsuppression übersteigen (36,40,41).Obwohl Chemotherapeutika, arterielle Embolisation und aggressive Operationen bei rezidivierenden Tumoren die Überlebensraten verbessern können (42), ist die Lebertransplantation angesichts der Nachfrage nach Spenderorganen und der Notwendigkeit fairer Auswahlkriterien umstritten (41).

Schlussfolgerungen

Es gibt eine Reihe von chirurgischen Möglichkeiten zur Behandlung von akuten Lebermetastasen. Die Wahl der Behandlung hängt von den Symptomen, der Verteilung der Metastasen und den histologischen Merkmalen des Tumors ab. Nichtsdestotrotz gibt es keine evidenzbasierten Daten zum Vergleich der Operation mit anderen lebergesteuerten Behandlungsoptionen wie thermische Ablationstechniken, Embolisation und Somatostatin-Analoga bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Krebs. Die Zukunft erscheint mit variablen Behandlungsmöglichkeiten ermutigender. Obwohl eine aggressive chirurgische Resektion nach wie vor der Goldstandard für das Management ist, kann die laparoskopische Option durch erfahrene laparoskopische Leberchirurgen sicher und durchführbar sein und eine frühere Genesung und weniger Komplikationen bieten. Die Patienten sollten jedoch unter der Aufsicht eines multidisziplinären Teams behandelt werden, um sicherzustellen, dass alle Behandlungsoptionen sowohl bei der Diagnose als auch bei der Nachsorge untersucht werden.

Danksagung

Offenlegung: (I) Die gesamte finanzielle und materielle Unterstützung für diese Forschung und Arbeit wurde vollständig von der Tulane University und dem Tulane University Hospital unterstützt; (II) Die Autoren haben keine finanziellen Interessen an Unternehmen oder anderen Unternehmen, die ein Interesse an den im Beitrag enthaltenen Informationen haben; (III) Darüber hinaus gibt es keine anderen Interessenkonflikte zu melden.

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