Das System wurde von John R. Adler, Professor für Neurochirurgie und Radioonkologie an der Stanford University, und Peter und Russell Schonberg von der Schonberg Research Corporation erfunden. Es war eine Entwicklung der ersten 3D-Bestrahlungsbehandlung, die der Physiker Renzo Carlo Avanzo im Krankenhaus von Vicenza (Italien) mit einem Linearbeschleuniger realisierte, der 4 MeV-Röntgenstrahlen erzeugte, die zu dieser Zeit noch nur auf plaaren Dimensionen als KATZE verwendet wurden. Das Cyberknife war der erste dedizierte Linac (Linearbeschleuniger), der die Präzision erhöhte und die Behandlungszeit verkürzte. Das erste System wurde 1991 an der Stanford University installiert und 1994 von der FDA für klinische Untersuchungen zugelassen. Nach jahrelanger klinischer Untersuchung hat die FDA das System 1999 für die Behandlung von intrakraniellen Tumoren und 2001 für die Behandlung von Tumoren überall im Körper zugelassen. Seit dem ursprünglichen Design hat Accuray Incorporated im Laufe der Jahre sieben CyberKnife-Systemmodelle herausgebracht: das CyberKnife G3-System im Jahr 2005, das CyberKnife G4-System im Jahr 2007, das CyberKnife VSI-System im Jahr 2009, das CyberKnife M6-System im Jahr 2012 und das CyberKnife S7-System im Jahr 2020.