Zeitlicher Zusammenhang zwischen MMR-Mangel und anderen tumorigenen Ereignissen
MMR-Defekte gehören zu den frühesten nachweisbaren Veränderungen in krebsanfälligen Zielgeweben von LS-Individuen. Darmresektionen bei Klein- oder Dickdarmkrebs von LS-Mutationsträgern zeigen Läsionen, die als MMR-defiziente Krypta-Herde bezeichnet werden, mit einer Häufigkeit von einem Fokus pro 1 cm2 nicht-tumoröser Schleimhaut, im Vergleich zu keinem bei Nicht-LS-Kontrollpatienten. MMR-Protein fehlt und MSI ist in solchen Läsionen vorhanden, was auf eine Inaktivierung des biallelischen MMR-Gens hinweist. Die Häufigkeit von MMR-defizienten Krypta-Foci steht im Gegensatz zu der geringen Anzahl von Adenomen oder Karzinomen, die bei LS beobachtet werden, und deutet darauf hin, dass die meisten Läsionen nicht zu Malignität fortschreiten. Bei kolorektalen Polypen von MMR-Genmutationsträgern steigt die Prävalenz des MMR-Mangels mit der Größe und Dysplasie adenomatöser Polypen von 67% bei Adenomen mit niedriggradiger Dysplasie auf 100% bei Adenomen mit hochgradiger Dysplasie; Die letztere Häufigkeit ist ähnlich wie bei kolorektalen Karzinomen. Hyperplastische Polypen von LS-Individuen zeigen selten (< 5%) MMR-Defekte und ihr malignes Potenzial wird als gering angesehen. In Analogie zur kolorektalen Tumorentstehung nimmt die Prävalenz von MMR-Defekten mit der Progression des Endometriumtumors bei LS zu. Es wurde berichtet, dass eine verminderte MMR-Proteinexpression bei 7% im normalen Endometrium, 40% bei einfacher Hyperplasie und ∼ 100% bei komplexer Hyperplasie mit oder ohne Atypie und ebenfalls beim Endometriumkarzinom auftritt; Die Häufigkeiten von MSI sind etwas niedriger.
Die Beobachtungen von reichlich vorhandenen MMR-defizienten Krypta-Foci ohne Progression zu sichtbaren Tumoren einerseits und Adenomentwicklung ohne biallelische MMR-Geninaktivierung andererseits implizieren die Notwendigkeit anderer onkogener Ereignisse neben MMR-Mangel. Wie bereits erwähnt, können DNA-Methylierungsänderungen frühe Ereignisse in der Tumorgenese sein. Die Promotormethylierung von SFRP1 und SLC5A8 kann Felddefekte in histologisch normalen Dickdarmschleimhäuten von LS-Individuen bilden. Studien an sporadischen Fällen haben eine häufige Hypermethylierung von SFRP1- und SLC5A8-Promotoren in aberranten Krypta-Foci gezeigt, den frühesten nachweisbaren morphologischen Läsionen der kolorektalen Tumorentstehung, denen normalerweise APC-Mutationen fehlen, und die Methylierung geht mit einer verminderten Expression der entsprechenden Proteine einher. Das für die O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase kodierende Reparaturgen MGMT ist ein weiteres Gen, dessen Expressionsverlust, meist durch Promotormethylierung, aus LS- und sporadischen Fällen Felddefekte in normaler Schleimhaut bilden kann. Das daraus resultierende Versagen, mutagene Methyladdukte zu verarbeiten, kann eine zelluläre Transformation auslösen, indem Mutationen in krebsbedingten Genen wie KRAS induziert werden oder indem die MMR-Gene durch Mutationen oder Promotormethylierung inaktiviert werden. Es wurde postuliert, dass Methylierungstoleranz aufgrund von MGMT-Felddefekten kann sporadisch initiieren oder LS-assoziierter MSI-Darmkrebs vor MMR-Mangel. Da jedoch keine derartigen Studien verfügbar sind, die die frühesten Läsionen (aberrante Krypten) sowohl auf MMR- als auch auf Methylierungsanomalien untersucht hätten, bleibt ungeklärt, welche Aberrationen zuerst auftreten.Es ist bekannt, dass Mutationen von APC, einem wichtigen Gatekeeper der Dickdarmtumorigenese, früh in der Dickdarmtumorigenese auftreten; Daher wurde dieses Gen in Studien verwendet, die sich mit der zeitlichen Beziehung zwischen MMR-Defekten und anderen molekularen Ereignissen befassen. Untersuchungen an Mäusen, die heterozygot für die Apc-Min-Mutation sind, und Knockouts für ausgewählte MMR-Gene (Min /+, Msh2 − /− und Min /+, Mlh1 − / − Mäuse) zeigen, dass ein MMR-Mangel das Spektrum der somatischen Apc-Veränderungen von LOH, dem üblichen zweiten Treffer, zu Punktmutationen verändert, was darauf hindeutet, dass ein Mangel an MMR seine Wirkung vor Apc ausübt. Auf der anderen Seite hat der Vergleich der APC-Mutationsspektren bei sporadischen MSI- und MSS-Dickdarmkrebsen bei den ersteren Tumoren keinen deutlichen Überschuss an für MMR-Defekte charakteristischen Veränderungen wie die bevorzugte Beteiligung von Wiederholungssequenzen ergeben, was darauf hindeutet, dass ein MMR-Mangel auftritt nach APC-Mutationen. Zusammengenommen, Bisher durchgeführte Studien blieben widersprüchlich oder nicht schlüssig, um die chronologische Reihenfolge von MMR-Defekten im Verhältnis zu anderen molekularen Ereignissen in der mehrstufigen Tumorentstehung zu bestimmen.