Zusammenfassung
Peroxisomenstörungen sind eine Gruppe genetisch heterogener Stoffwechselerkrankungen, die mit einer Dysfunktion von Peroxisomen zusammenhängen. Dysmorphe Merkmale, neurologische Anomalien und Leberfunktionsstörungen können Anzeichen für peroxisomale Störungen sein. Hier präsentierten wir dysmorphe Gesichtszüge und andere klinische Merkmale bei zwei Patienten mit PEX1-Genmutation. Die Nachbeobachtungszeit betrug bei den Patienten 3,5 Jahre und 1 Jahr. Fall war ein einjähriges Mädchen, das mit neurologischer Entwicklungsverzögerung, Hepatomegalie, bilateralem Hörverlust und Sehproblemen auftrat. Ophthalmologische Untersuchung schlug septooptische Dysplasie vor. Die kraniale Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte eine unspezifische Gliose an der subkortikalen und periventrikulären tiefen weißen Substanz. Der Fall war ein 2,5-jähriges Mädchen, das zur Untersuchung der globalen Entwicklungsverzögerung und erhöhter Leberenzyme überwiesen wurde. Die ophthalmologischen Untersuchungsergebnisse stimmten mit bilateralem Nystagmus und Retinitis pigmentosa überein. Die kraniale MRT war normal. Dysmorphe Gesichtszüge, einschließlich breiter Nasenwurzel, tief angesetzter Ohren, nach unten geneigter Augen, nach unten geneigter Augenbrauen und epichantaler Falten, waren häufige Befunde bei zwei Patienten. Die molekulargenetische Analyse ergab eine homozygote Novel IVS1-2A>G-Mutation im Fall und eine homozygote p.G843D (c.2528G>A) -Mutation im Fall des PEX1-Gens. Die klinischen Befunde und die Entwicklungsprognose variieren bei der PEX1-Genmutation. Kabuki-ähnlicher Phänotyp im Zusammenhang mit Leberpathologie kann auf Zellweger-Spektrum-Störungen (ZSD) hinweisen.
1. Einleitung
Peroxisomenstörungen sind eine Gruppe genetisch heterogener Stoffwechselerkrankungen, die mit einer Funktionsstörung von Peroxisomen zusammenhängen. Peroxisomen sind hauptsächlich am Fettstoffwechsel beteiligt. Sie synthetisieren Etherphospholipide, sogenannte Plasmalogene, und Beta oxidieren sehr langkettige Fettsäuren. Sie sind auch an der Oxidation von Phytansäure, der Bildung von Gallensäuren aus Mevalonat und dem Katabolismus von Lysin und Glyoxylat beteiligt . Dysmorphe Merkmale, neurologische Anomalien sowie Leber- und Magen-Darm-Funktionsstörungen können Anzeichen für peroxisomale Störungen sein. Dysmorphe Merkmale können kraniofaziale Dysmorphien, Skelettanomalien, verkürzte proximale Gliedmaßen, Verkalkung von Epiphysen und Nierenzysten bei verschiedenen Erkrankungen im Zusammenhang mit peroxisomaler Dysfunktion umfassen . Hier präsentieren wir dysmorphe Gesichtszüge und andere klinische Merkmale bei zwei Patienten mit PEX1-Genmutation (peroxisomaler Biogenesefaktor 1) .
2. Fall I
Ein einjähriges Mädchen wurde mit neurologischer Entwicklungsverzögerung, bilateralem Hörverlust und Sehproblemen an unser Zentrum überwiesen. Die Eltern waren Cousins ersten Grades. Die perinatale Geschichte war unauffällig. Bei der körperlichen Untersuchung lagen die Wachstumsparameter innerhalb normaler Grenzen. Sie hatte einen Hörverlust und benutzte bilaterale Hörgeräte. Die Leber war 6 cm unterhalb des rechten Rippenrandes tastbar. Dysmorphe Gesichtszüge einschließlich gewölbter Augenbrauen, breite Nasenwurzel, tief angesetzte Ohren, nach unten geneigte Augen, Epichantalfalten, Strabismus, und myopathisches Gesicht wurden bemerkt. Laborbefunde ergaben Folgendes: ALT: 101 U / L (: 0-37) und AST: 53 U / L (: 0-41). Ophthalmologische Untersuchung schlug septooptische Dysplasie vor. Die Papille war blass und die Papillenränder unregelmäßig (Abbildungen 1 (a) und 1 (b)). Visuell evozierte Potentiale zeigten eine bilaterale verlängerte P100-Latenz. Die kraniale Magnetresonanztomographie (MRT) zeigte eine unspezifische Gliose an der subkortikalen und periventrikulären tiefen weißen Substanz (Abbildung 2). Der obere Rand der Sella zeigte eine leichte Konvexität nach oben.
(ein)
(ein)
(ein)
(b)
Die Analyse sehr langkettiger Fettsäuren ergab erhöhte C26:0-, niedrige C24:0-, niedrige C22:0-, erhöhte C26:0/C22:0-Verhältnisse, stark erhöhte Phytansäure- und Pristansäurespiegel und war mit dem Zellweger-Spektrum kompatibel (Tabelle 1). Molekulargenetische Analyse für PEX-Gene zeigte homozygot Roman IVS1-2A>G-Mutation im PEX1-Gen.
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She is five years old now. She has delayed speech, cognitive delay, and prominent facial dysmorphic features (Figures 3(a) and 3(b)). She has no marked motor dysfunction.
(ein)
(ein)
(ein)
(b)
3. Fall II
Ein 2,5-jähriges Mädchen wurde zur Untersuchung der globalen Entwicklungsverzögerung und erhöhter Leberenzyme an unsere Klinik überwiesen. Sie wurde mit einer ereignislosen Geburt geboren. Ihre Eltern waren Cousins ersten Grades. Leichte Hepatomegalie und erhöhte Leberenzyme waren erstmals zufällig festgestellt worden, als sie 3 Monate alt war. Sie konnte mit 19 Monaten laufen und sprach mit 2,5 Jahren mit ein paar einzelnen Worten. Bei der körperlichen Untersuchung lagen die Wachstumsparameter innerhalb normaler Grenzen. Die Leber war 3 cm unterhalb des rechten Rippenrandes tastbar. Sie hatte bilateralen Nystagmus. Dysmorphe Gesichtsmerkmale wurden ähnlich wie in Fall I definiert bestimmt, einschließlich gewölbter Augenbrauen, breiter Nasenwurzel, tief angesetzter Ohren, nach unten geneigter Augen, epichantaler Falten, Strabismus und myopathischem Gesicht (Abbildungen 4 (a) und 4 (b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Laboratory findings showed anemia, mildly elevated liver enzymes, and coagulopathy and revealed the following: WBC: 24.000/mm3, Hgb: 7.9 g/dL, Hct: 28.3%, MCV: 62,6 fL, RDW: 19.7%, plt: 533.000/mm3, AST: 51 U/L (0–35), ALT: 13 U/L (0–35), GGT: 24 U / L (4-22), APTT: 34,1 S (19,7–27,6), PT: 14,7 s (9,4–13,7) und INR: 1,26 (0,82–1,20).
Die ophthalmologischen Untersuchungsergebnisse stimmten mit bilateralem Nystagmus und Retinitis pigmentosa überein. Visuell evozierte Potentiale zeigten eine bilaterale verlängerte P100-Latenz. Die Beurteilung des Hörvermögens war normal. Die Echokardiographie war mit Ausnahme des dünnen Ductus arteriosus normal. Die abdominale Sonographie zeigte eine leichte Hepatomegalie und eine erhöhte Echogenität des Leberparenchyms. Die Dopplersonographie des Pfortadersystems war normal. Kraniale und diffusionsgewichtete MRT waren normal.
Die Analyse sehr langkettiger Fettsäuren ergab erhöhte C26:0-, normale C24:0-, niedrige C22:0-, erhöhte C26:0 /C22:0-Verhältnisse, stark erhöhte Phytansäure- und Pristansäurespiegel und war mit dem Zellweger-Spektrum kompatibel (Tabelle 1). Molekulargenetische Analyse für PEX-Gene zeigte homozygot p.G843D (c.2528G>A) Mutation im PEX1-Gen.
Sie ist jetzt 3,5 Jahre alt. Sie hat eine mäßige kognitive Verzögerung und eine leichte motorische Verzögerung. Sie kann immer noch mit einzelnen Worten sprechen und durch Halten die Treppe hinaufsteigen. Sie brauchte trotz Eisenbehandlung in der Nachbeobachtungszeit zweimal Erythrozytentransfusionen. Bei der letzten Aufnahme sank ihr Hämoglobinspiegel auf 5 g / dl; Anämie stand im Einklang mit Eisenmangel. Leukozyten und Thrombozytenzahlen waren normal.
4. Diskussion
Peroxisomenstörungen sind eine heterogene Gruppe von Stoffwechselstörungen, die zu einer Beeinträchtigung der Peroxisomenfunktionen führen. Neurologische, hepatische und gastrointestinale Anomalien sind häufige klinische Befunde bei verschiedenen genetischen Anomalien im Zusammenhang mit peroxisomalen Dysfunktionen. Dysmorphe Merkmale können auch prominente Zeichen haben. Peroxisomale Störungen werden in zwei Hauptkategorien unterteilt, einschließlich Störungen der Peroxisombiogenese und des Mangels an einem einzelnen peroxisomalen Enzym. Die Biogenese von Peroxisomen beinhaltet die Bildung von peroxisomalen Membranen, den Import von peroxisomalen Membran- und Matrixproteinen, peroxisomales Wachstum, Teilung und Proliferation . Peroxisom-Biogenese-Störungen (PBD) werden in zwei Gruppen unterteilt, darunter die Zellweger-Spektrum-Störung (ZSD) und die rhizomelische Chondrodysplasia punctata Typ 1. Mutationen in zwölf verschiedenen PEX-Genen, die für Peroxine kodieren, sind für PBD verantwortlich. Mutationen im PEX1-Gen sind die häufigste Ursache für PBD . Hier präsentierten wir dysmorphe Gesichtszüge und andere klinische Merkmale bei zwei Patienten mit PEX1-Genmutation.
Das PEX1-Gen kodiert ein Mitglied der AAA-ATPase-Familie, einer großen Gruppe von ATPasen, die mit verschiedenen zellulären Aktivitäten assoziiert sind. Der zytogenetische Ort befindet sich auf Chromosom 7q21-q22. Dieses Protein ist zytoplasmatisch, ist jedoch häufig an einer Peroxisomenmembran verankert, wo es einen heteromeren Komplex bildet und eine Rolle beim Import von Proteinen in Peroxisomen und bei der Biogenese von Peroxisomen spielt. Mutationen in diesem Gen wurden mit peroxisomalen Komplementationsstörungen der Gruppe 1 wie neonataler Adrenoleukodystrophie (NALD), infantiler Refsum-Krankheit (IRD), klassischem Zellweger-Syndrom (ZWS) und ZSD in Verbindung gebracht . Es gibt klinische, biochemische und genetische Überschneidungen zwischen den drei Phänotypen, auch bekannt als ZSD. Klinische Unterschiede zwischen den Phänotypen sind nicht scharf definiert .Das breite klinische Spektrum bei PBD-, Einzelenzym- und Transporterdefiziten kann mit der Restaktivität des betroffenen Proteins, dem genetischen Hintergrund oder Umweltfaktoren zusammenhängen . Dysmorphe Merkmale, neurologische Anomalien, Augenanomalien, Lebererkrankungen, Nierendefekte und Patellaverkalkung sind die klinisch charakteristischen Befunde von Patienten mit klassischem ZWS. Das Überleben beträgt normalerweise weniger als ein Jahr. Patienten mit atypischer NALD und IRD können ähnliche klinische Merkmale aufweisen, das Überleben ist jedoch länger . Kürzlich Braverman et al. empfohlen, diese Namen durch die Gesamtklassifikation von Peroxisom-Biogenese-Störungen in der ZSD zu ersetzen . Die meisten Kinder mit NALD sterben vor drei bis fünf Jahren. IRD ist weniger schwerwiegend als ZWS oder NALD, die meisten Betroffenen können wie bei unseren Patienten gehen, und viele überleben bis in die Adoleszenz. Einige Patienten mit Peroxisom-Biogenese-Störungen überleben bis ins Erwachsenenalter. Insbesondere die bei unserem Patienten (Fall) identifizierte p.G843D-Mutation wurde in dieser Gruppe berichtet .Das PEX1 G843D-Allel, das bei unserem Patienten nachgewiesen wurde, wurde mit dem weniger schweren Ende des phänotypischen Kontinuums von PBD in Verbindung gebracht, und es wurde berichtet, dass der peroxisomale Matrixproteinimport näher am Normalwert lag . Umfrage-Die et al. die Naturgeschichte von 31 PBD-Patienten durch systematische klinische und biochemische Untersuchungen abgegrenzt. Sie schlossen klassisches ZS aus und schlossen alle Patienten mit einer biochemisch bestätigten generalisierten peroxisomalen Störung über 1 Jahr ein. Auf molekularer Ebene hatten 21 Patienten Mutationen im PEX1-Gen. Die beiden häufigsten PEX1-Mutationen waren die G843D (c.2528G>A) missense und die c.2097insT Frameshift-Mutation. Patienten mit den Genotypen G843D/G843D oder G843D/c.2097insT wurden verglichen. Patienten, die für G843D homozygot waren, hatten im Allgemeinen ein besseres Entwicklungsergebnis. Sie betonten jedoch, dass neben dem PEX1-Genotyp andere Faktoren den ultimativen Phänotyp bestimmen . In unserem Studienfall hatte diese leichte Mutation Lebersymptome ab einem Alter von 3 Monaten, mäßige kognitive Verzögerung und leichte motorische Verzögerung bei 3,5 Jahren und dysmorphe Merkmale. Sie hatte keine Hörbehinderung, aber ophthalmologische Befunde einschließlich Nystagmus und Retinitis pigmentosa. Eine schwere persistierende Eisenmangelanämie war einer der auffälligen Befunde bei diesem Patienten.
Homozygot IVS1-2A>G-Mutation im PEX1-Gen nachgewiesen im Fall war neu. Ihr Phänotyp war auch bei ZSD konsistent mit IRD- oder Peroxisom-Biogenese-Störungen, die bis ins Erwachsenenalter überleben. Sie hatte bilateralen Hörverlust, verzögerte Sprache, kognitive Verzögerung und prominente gesichtsdysmorphe Merkmale. Sie hatte keine ausgeprägte motorische Dysfunktion. Septooptische Dysplasie war ein interessanter klinischer Befund bei diesem Patienten.Obwohl Patienten mit IRD meistens keine offensichtliche Gesichtsdysmorphie haben; PBD kann aufgrund dysmorpher Merkmale, neurologischer Probleme sowie Seh- und Hörstörungen mit anderen Zuständen verwechselt werden. Dysmorphe Merkmale wie große Fontanellen, eine hohe Stirn, Epichantalfalten und abnormale Ohren können mit Chromosomenstörungen wie Down-Syndrom-ähnlichen Fazies verwechselt werden . In: Ezgu et al. berichtete über einen Fall mit spät einsetzendem Zellweger-Syndrom, der einige phänotypische Befunde aufwies, die auch beim Kabuki-Syndrom beobachtet werden. Gewölbte Augenbrauen, große hervorstehende Ohren, blaue Skleren, Strabismus, Epichantalfalten, kurzes Nasenseptum, Myopathie, Klinodaktylie der fünften Finger und anhaltende fetale Fingerpolster waren dysmorphe Merkmale, die sie bei ihrem Patienten berichteten. Sie kamen zu dem Schluss, dass das Zellweger-Syndrom in die Differentialdiagnose der Patienten mit Kabuki-ähnlichem Phänotyp einbezogen werden sollte, und sie betonten abnormale Leberfunktionen . Beide unserer Patienten hatten ähnliche Gesichtsbefunde wie die von Ezgu et al. Kabuki-ähnliche dysmorphe Gesichtszüge können als klinischer Befund von PBD angesehen werden.
Netzhautdystrophie und Sehnervenanomalien sind bei PBD-ZSD häufig und können zu einem weiteren Sehverlust führen . Bei unseren Patienten waren Sehnervenanomalien prominentes Zeichen, aber für den Fall , dass Retinitis pigmentosa festgestellt wurde. Visuell evozierte Potentiale waren bei beiden Patienten verlängert. Hörverlust ist auch ein häufiger Befund bei Patienten mit PBD-ZSD . Einer unserer Patienten benötigte bilaterale Hörgeräte, aber die Höreinschätzung war bei unserem anderen Patienten im Alter von 3,5 Jahren normal.
MRT ist bei einigen Patienten mit IRD normal; Bei dieser am wenigsten schweren Form von ZSD wurden keine Migrationsfehler beschrieben . Eine progressive Leukoenzephalopathie kann jedoch nach stabilen neurologischen Befunden auftreten . Corpus callosum, Bereiche um die Seitenventrikel, innere Kapseln, peridentate weiße Substanz, Hirnstamm und zentrale weiße Substanz der Kleinhirnhemisphären können betroffene Bereiche sein. Bei unseren Patienten zeigte die kraniale MRT eine unspezifische Gliose an der subkortikalen und periventrikulären tiefen weißen Substanz im Fall und die kraniale Bildgebung war im Fall normal . Der klinische Verlauf ist bei PBD variabel . Die kognitive und motorische Entwicklung variiert zwischen schwerer Behinderung und mittelschwerer Lernstörung mit Taubheit und Sehbehinderung im Zusammenhang mit Retinopathie. Beide unserer Patienten hatten eine leichte bis mittelschwere kognitive Verzögerung, die mit Sehproblemen und Hörstörungen bei einem unserer Patienten verbunden war.
Zusammenfassend sind klinische Befunde, Schädelbildgebungsbefunde und Entwicklungsprognosen bei der PEX1-Genmutation variabel. Neuroimaging korreliert nicht immer mit dem neurologischen Ergebnis. Kabuki-ähnlicher Phänotyp im Zusammenhang mit Leberpathologie kann auf PBD-ZSD hinweisen.
Einwilligung
Die Einwilligung nach Aufklärung wurde von den Patienten eingeholt.
Konkurrierende Interessen
Der Autor Mehmet Gunduz und Ozlem Unal erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.