NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden Themen werden auch im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen ausführlich behandelt:
- Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
- Infektionen
- Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
- Leberschädigung
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien mit einem Arzneimittel beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien mit einem anderen Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die unten beschriebenen Daten spiegeln die ENTYVIO-Exposition von 3.326 Patienten und gesunden Freiwilligen in klinischen Studien wider, darunter 1.396 Patienten, die länger als ein Jahr und 835 Patienten, die länger als zwei Jahre exponiert waren.
Die in Tabelle 2 beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus vier kontrollierten Phase-3-Studien (UC-Studien I und II sowie CD-Studien I und III); Daten von Patienten, die eine offene ENTYVIO-Behandlung in den Wochen 0 und 2 (vor Eintritt in die UC-Studie II und CD-Studie III) und in den Wochen 6 bis 52 (Nonresponder in Woche 6 der UC-Studie I und CD-Studie I) erhielten, sind enthalten .
In diesen Studien erhielten 1.434 Patienten bis zu 52 Wochen lang 300 mg ENTYVIO und 297 Patienten bis zu 52 Wochen lang Placebo. Davon hatten 769 Patienten Colitis ulcerosa und 962 Patienten Morbus Crohn. Die Patienten wurden über eine mittlere Dauer von 259 Tagen (UC-Studien I und II) und 247 Tagen (CD-Studien I und III) exponiert.
Nebenwirkungen wurden bei 52% der mit ENTYVIO behandelten Patienten und 45% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (UC-Studien I und II: 49% mit ENTYVIO und 37% mit Placebo; CD-Studien I und III: 55% mit ENTYVIO und 47% mit Placebo). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 7% der mit ENTYVIO behandelten Patienten im Vergleich zu 4% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (UCTrials I und II: 8% mit ENTYVIO und 7% mit Placebo; CD-Studien I und III: 12% mit ENTYVIO und 9% mit Placebo).
Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet von ≥3% der mit ENTYVIO behandelten Patienten in der kombinierten Gruppe der UC-Studien I und II und der CD-Studien I und III und ≥1% höher als in der kombinierten Placebo-Gruppe) waren Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgie, Übelkeit, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Müdigkeit, Husten, Bronchitis, Influenza, Rückenschmerzen, Hautausschlag, Pruritus, Sinusitis, oropharyngeale Schmerzen und Schmerzen in den Extremitäten (Tabelle 2).
Tabelle 2. Adverse Reactions in ≥3% of ENTYVIO-Treated Patients and ≥1% Higher
| Adverse Reaction | ENTYVIO† (N=1434) |
Placebo‡ (N=297) |
| Nasopharyngitis | 13% | 7% |
| Headache | 12% | 11% |
| Arthralgia | 12% | 10% |
| Nausea | 9% | 8% |
| Pyrexia | 9% | 7% |
| Upper respiratory tract infection | 7% | 6% |
| Fatigue | 6% | 3% |
| Cough | 5% | 3% |
| Bronchitis | 4% | 3% |
| Influenza | 4% | 2% |
| Back pain | 4% | 3% |
| Rash | 3% | 2% |
| Pruritus | 3% | 1% |
| Sinusitis | 3% | 1% |
| Oropharyngeal pain | 3% | 1% |
| Pain in | 3% | 1% |
| * Daten von Patienten, die eine offene ENTYVIO-Behandlung in den Wochen 0 und 2 (vor Eintritt in die UC-Studie II und CD-Studie III) und in den Wochen 6 bis 52 (Non-Responder in Woche 6 der UC-Studie I und CD-Studie I) erhielten, sind enthalten.† Patienten, die ENTYVIO bis zu 52 Wochen lang erhielten. ‡ Patienten, die bis zu 52 Wochen lang Placebo erhielten. |
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Sicherheitsdaten für Patienten (n=279) in den UC-Studien I und II und den CD-Studien I und III, die ENTYVIO in Woche 0 und 2 erhielten und dann in Woche 6 für bis zu 52 Wochen randomisiert zu Placebo 416) in der CD-Studie II, einer 10-wöchigen Morbus-Crohn-Studie, sind ähnlich wie in Tabelle 2 aufgeführt.
Infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Anwendung von ENTYVIO wurden in klinischen Studien schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie berichtet . In den UC-Studien I und II und den Morbus-Crohn-Studien I und III wurde ein Fall von Anaphylaxie von einem Morbus-Crohn-Patienten während der zweiten Infusion berichtet (Symptome waren Dyspnoe, Bronchospasmus, Urtikaria, Hitzewallungen, Hautausschlag und erhöhter Blutdruck und Herzfrequenz) und wurde mit Absetzen der Infusion und Behandlung mit Antihistaminikum und intravenösem Hydrocortison behandelt.
In den UC-Studien I und II und den CD-Studien I und III traten bei 4% der mit ENTYVIO behandelten Patienten und bei 3% der mit Placebo behandelten Patienten infusionsbedingte Reaktionen (IRR) auf. Die am häufigsten beobachteten IRR bei den mit ENTYVIO behandelten Patienten (mehr als zweimal berichtet) waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, infusionsbedingte Reaktionen, Pyrexie, Urtikaria und Erbrechen (jede dieser Nebenwirkungen trat bei <1% aller mit ENTYVIO behandelten Patienten auf) und bei einer Rate von über 1% traten keine individuellen Nebenwirkungen auf. Diese Reaktionen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Stunden nach der Infusion auf und verschwanden ohne Behandlung oder nach einer Antihistamin- und / oder IV-Hydrocortison-Behandlung. Bei weniger als 1% der mit ENTYVIO behandelten Patienten wurden die IRRs vom Prüfer als schwerwiegend eingestuft, und bei <1% traten IRRs auf, die einen Abbruch der Studienbehandlung erforderten.
In klinischen Studien durften Ärzte bei Patienten mit leichten IRRs oder Überempfindlichkeitsreaktionen vor der nächsten Infusion mit einer standardmedizinischen Behandlung (z. B. Antihistaminikum, Hydrocortison und / oder Paracetamol) vorbehandeln.
Infektionen
In den UC-Studien I und II und den CD-Studien I und III betrug die Infektionsrate 0,85 pro Patientenjahr bei den mit ENTYVIO behandelten Patienten und 0.7 pro Patientenjahr bei den mit Placebo behandelten Patienten . Die Infektionen bestanden hauptsächlich aus Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Zwei Prozent der Patienten brachen ENTYVIO aufgrund von Infektionen ab.
In den UC-Studien I und II und den CD-Studien I und III betrug die Rate schwerwiegender Infektionen 0,07 pro Patientenjahr bei Patienten, die mit ENTYVIO behandelt wurden, und 0,06 pro Patientenjahr bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Schwere Infektionen traten bei Morbus Crohn häufiger auf als bei Patienten mit Colitis ulcerosa, und Analabszesse waren die am häufigsten berichtete schwerwiegende Nebenwirkung bei Morbus Crohn-Patienten. Über 48 Monate gab es keinen Anstieg der Rate schwerer Infektionen.
In kontrollierten und offenen Langzeit-Verlängerungsstudien bei Erwachsenen, die mit ENTYVIO behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet, darunter Analabszess, Sepsis (einige tödlich), Tuberkulose, Salmonellensepsis, Listerien-Meningitis, Giardiasis und cytomegalovirale Kolitis.In den UC-Studien I und II sowie den CD-Studien I und III wurde bei vier von 1.434 (0,3%) mit ENTYVIO behandelten Patienten und bei zwei von 297 mit Placebo behandelten Patienten (0,7%) über Sepsis, einschließlich bakterieller Sepsis und septischem Schock, berichtet. Während dieser Studien starben zwei mit ENTYVIO behandelte Morbus-Crohn-Patienten aufgrund von Sepsis oder septischem Schock; Beide Patienten hatten signifikante Komorbiditäten und einen komplizierten Krankenhausverlauf, der zu den Todesfällen beitrug. In einer offenen Langzeitverlängerungsstudie wurden zusätzliche Fälle von Sepsis (einige tödlich), einschließlich bakterieller Sepsis und septischem Schock, berichtet. Die Sepsisrate bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die ENTYVIO erhielten, betrug zwei pro 1.000 Patientenjahre.
In klinischen Studien wurden alle Patienten auf Tuberkulose untersucht. Ein Fall latenter Lungentuberkulose wurde während der kontrollierten Studien mit ENTYVIO diagnostiziert. Weitere Fälle von Lungentuberkulose wurden während der offenen Studie diagnostiziert. Alle diese beobachteten Fälle traten außerhalb der Vereinigten Staaten auf, und keiner der Patienten hatte extrapulmonale Manifestationen.
Leberschädigung
Es gab Berichte über Erhöhungen der Transaminase und/oder des Bilirubins bei Patienten, die ENTYVIO erhielten. In den UC-Studien I und II und den CD-Studien I und III berichteten drei Patienten über schwerwiegende Nebenwirkungen der Hepatitis, die sich in erhöhten Transaminasen mit oder ohne erhöhtem Bilirubin und Symptomen im Einklang mit Hepatitis (z. B. Unwohlsein, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Anorexie) manifestierten. Diese Nebenwirkungen traten nach zwei bis fünf ENTYVIO-Dosen auf; Basierend auf Fallberichtsinformationen ist jedoch unklar, ob die Reaktionen auf eine arzneimittelinduzierte oder autoimmune Ätiologie hindeuteten. Alle Patienten erholten sich nach Absetzen der Therapie mit einigen, die eine Kortikosteroidbehandlung benötigten. In kontrollierten Studien betrug die Inzidenz von ALT- und AST-Erhöhungen ≥3x ULN <2% bei mit ENTYVIO behandelten Patienten und bei mit Placebo behandelten Patienten. In der offenen Studie wurde ein weiterer Fall von schwerer Hepatitis beobachtet.
Maligne Erkrankungen
In den UC-Studien I und II sowie den CD-Studien I und III wurden bei sechs von 1.434 (0,4%) mit ENTYVIO behandelten Patienten maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom) berichtet, darunter Dickdarmkrebs (n=2), Übergangszellkarzinom (n=1), Brustkrebs (n=1), Karzinoidtumor des Blinddarms (n=1) und Plattenepithelkarzinom (n=1). Malignität wurde bei einem von 297 (0,3%) mit Placebo behandelten Patienten (Plattenepithelkarzinom) berichtet.
Maligne Erkrankungen (ohne Dysplasie und Basalzellkarzinom), die während der laufenden offenen Langzeitverlängerungsstudie beobachtet wurden, umfassten B-Zell-Lymphom, Brustkrebs, Dickdarmkrebs, malignes Lebertumor, malignes Lungentumor, malignes Melanom, Lungenkrebs des primären neuroendokrinen Karzinoms, Nierenkrebs und Plattenepithelkarzinom. Insgesamt war die Anzahl der malignen Erkrankungen in den klinischen Studien gering; Die Langzeitexposition war jedoch begrenzt.
Lebendimpfstoffe und orale Impfstoffe
Es liegen keine Daten zur sekundären Übertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe bei Patienten vor, die ENTYVIO erhalten.
In einer placebokontrollierten Studie mit gesunden Probanden erhielten 61 Probanden eine einzelne ENTYVIO 750 mg Dosis (das 2,5-fache der empfohlenen Dosis) und 62 Probanden ein Placebo, gefolgt von einer intramuskulären Impfung mit Hepatitis B-Oberflächenantigen und einem oralen Cholera-Impfstoff. Nach intramuskulärer Impfung mit drei Dosen rekombinanten Hepatitis-B-Oberflächenantigens wiesen die mit ENTYVIO behandelten Personen keine geringeren Raten an schützender Immunität gegen das Hepatitis-B-Virus auf. Diejenigen, die ENTYVIO ausgesetzt waren, hatten jedoch im Vergleich zu Placebo niedrigere Serokonversionsraten und Anti-Cholera-Titer, nachdem sie die beiden Dosen eines abgetöteten oralen Cholera-Impfstoffs erhalten hatten. Die Auswirkungen auf andere orale Impfstoffe und auf Nasen-Impfstoffe bei Patienten sind nicht bekannt.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für Immunogenität. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch mehrere Faktoren beeinflusst werden, einschließlich Assay-Methodik, Probenbehandlung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Vedolizumab in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder mit anderen Arzneimitteln irreführend sein.
In den UC-Studien I und II sowie den CD-Studien I und III betrug die Häufigkeit von Antikörpern bei Patienten, die ENTYVIO erhielten, 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienarzneimittels 13% (mehr als fünf Halbwertszeiten nach der letzten Dosis). Während der Behandlung hatten 56 von 1.434 (4%) der mit ENTYVIO behandelten Patienten zu jedem Zeitpunkt während der 52-wöchigen kontinuierlichen Behandlung einen nachweisbaren Anti-Vedolizumab-Antikörper. Neun von 56 Patienten waren anhaltend positiv (bei zwei oder mehr Studienbesuchen) für Anti-Vedolizumab-Antikörper und 33 von 56 Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper gegen Vedolizumab. Von acht dieser neun Probanden mit anhaltend positiven Antivedolizumab-Antikörpern und verfügbaren Vedolizumab-Konzentrationsdaten wiesen sechs nicht nachweisbare und zwei reduzierte Vedolizumab-Konzentrationen auf . Keiner der neun Probanden mit anhaltend positivem Anti-Vedolizumab-Antikörper erreichte in den kontrollierten Studien in Woche 6 oder 52 eine klinische Remission.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von ENTYVIO nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaxie
Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Entyvio (Vedolizumab zur Injektion, zur intravenösen Anwendung)