Firocoxib
Firocoxib ist ein NSAID der Coxib-Klasse, das 2005 in den USA eingeführt wurde. Es ist für die Verwendung beim Pferd als Pastenpräparat zur oralen Verabreichung in einer Dosis von 0,1 mg / kg für 14 Tage zur Behandlung von Osteoarthritis gekennzeichnet. Im Jahr 2011 wurde es auch als injizierbare Formulierung für die IV-Verabreichung bei 0,09 mg / kg für 5 Tage zugelassen. In klinischen Studien mit Pferden mit natürlich vorkommender Osteoarthritis war die klinische Gesamtwirksamkeit von Firocoxib nach 14-tägiger Verabreichung mit der einer Pastenformulierung von Phenylbutazon vergleichbar.433 Es ist auch eine Tablettenformulierung für Hunde erhältlich, und die Daten deuten darauf hin, dass die Hundeformulierung vom Pferd absorbiert wird und auch als wirksames entzündungshemmendes Mittel verwendet werden kann.434,435 Die Verwendung der Hundeformulierung ist umstritten, da sie aufgrund der im Vergleich zur Paste geringeren Kosten häufig verabreicht wird. Die American Veterinary Medical Association hat erklärt, dass sie die Praxis nicht unterstützen wird und diese Verwendung des Extralabels nicht gerechtfertigt ist.436
Firocoxib ist stark COX-2-selektiv, wobei in vitro COX-1:COX-2 IC50-Verhältnisse von 263 bis 643 nachgewiesen wurden.437 Mehrere Studien haben dies in Ex-vivo-Modellen des Pferdes bestätigt, wobei nach oraler oder intravenöser Verabreichung eine minimale bis keine COX-1-Hemmung festgestellt wurde.434,438 Auf der Grundlage von In-vitro-Vollblutexperimenten beträgt die Konzentration von Firocoxib, die 50% (IC50) oder 80% (IC80) der COX-2-Aktivität in LPS-stimuliertem Pferdevollblut hemmt, ungefähr 30 ng / ml bzw. 67 ng / ml.439 Die Anpassung der Plasmakonzentrationen unter der Annahme einer Plasmakonzentration von 65% des Vollbluts entspricht IC80 103 ng / ml.Es wurde gezeigt, dass 435 Konzentrationen von 100 ng / ml Firocoxib die COX-2- und mPGES1-Genexpression in isolierten mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Pferden reduzieren.440 Bei der Modellierung mit Plasmakonzentrationsprofilen in Ex-vivo-Modellen wurden ähnliche Ergebnisse gefunden, wobei ein IC80 zwischen 96 und 110 ng / ml berichtet wurde.434.435 Dieser IC80 ähnelt dem, was nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis434 und oraler Verabreichung mehrerer dosis435 entweder der Paste oder der Tablettenformulierung in der anderen Studie erreicht wurde.
In Sicherheitsstudien wurden orale Ulzera bei 3 × und 5 × der Etikettendosis festgestellt, es wurden jedoch keine anderen Nebenwirkungen festgestellt. Nebenwirkungen können jedoch weiterhin auftreten, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung oder bei Patienten, die NSAID-Injektionen erhalten. Eine Studie, in der die Auswirkungen der gleichzeitigen Anwendung von Firocoxib mit Phenylbutazon untersucht wurden, zeigte nach 10-tägiger Behandlung in üblicherweise verwendeten Dosen einen signifikant erhöhten Serumkreatinin-Spiegel, einen signifikant verringerten Gesamtproteinspiegel und ein signifikant niedrigeres spezifisches Gewicht im Urin.441
Bei Pferden wird Firocoxib mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 79% gut resorbiert, obwohl die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach der ersten Dosis häufig verlängert wird. Firocoxib wird langsam eliminiert und die Vd-Werte betragen ungefähr 2 l / kg. Berichtete Eliminationshalbwertszeiten sind so lang wie 2 Tage.437.439 Aufgrund der langen Halbwertszeit kann es mehrere Tage dauern, bis stabile Konzentrationen und maximale Wirksamkeit erreicht sind. Um dies zu überwinden, wurde eine Beladungsdosis von 0, 3 mg / kg einmal empfohlen,442 Dies ermöglicht das Erreichen durchschnittlicher Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen innerhalb von 24 Stunden. Nach der Beladungsdosis halten die Erhaltungsdosen gemäß den Anweisungen auf dem Etikett eine relativ konstante durchschnittliche Arzneimittelkonzentration aufrecht, die zu einer geringeren Variabilität des Wirkungseintritts und der Wirksamkeit führt.
Fohlen im Alter von 4 bis 6 Wochen haben eine ähnliche Pharmakokinetik wie ausgewachsene pferde443; die Pharmakokinetik unterscheidet sich jedoch signifikant bei neugeborenen Fohlen. Bei Neugeborenen wird Firocoxib schneller resorbiert, mit einer höheren Maximalkonzentration, aber einer kürzeren Halbwertszeit, was zu einer geringeren Arzneimittelakkumulation führt.444 Steady-State wird nach etwa 3 Dosen erreicht. Bei gesunden Neugeborenen wurden nach 9-tägiger oraler Anwendung von 0, 1 mg / kg Firocoxib keine klinisch offensichtlichen Nebenwirkungen festgestellt. Intravenöse Daten bei Neugeborenen legen nahe, dass der Unterschied in der Pharmakokinetik auf eine erhöhte Clearance zurückzuführen ist. Selbst nach Mehrfachdosen wurden IC80-Spiegel bei Neugeborenen bei Pferde-Label-Dosen nicht erreicht. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um das für Fohlen notwendige IC80 zu bestimmen und ob die Verwendung höherer Dosen oder kürzerer Dosisintervalle sicher und wirksam ist; Die derzeitige klinische Praxis besteht jedoch darin, 0,2 mg / kg PO oder IV q12–24hr zu verwenden.