Das Gitelman-Syndrom (GS) ist eine autosomal-rezessive Nierentubuluserkrankung, die durch Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalziurie, metabolische Alkalose, sekundären hyperreninämischen Aldosteronismus und niedrigen Blutdruck gekennzeichnet ist.1-3 GS-Patienten werden in der Regel relativ spät diagnostiziert, da Unwohlsein, niedriger Blutdruck, Hypokaliämie, Hypokalziurie und Hypomagnesiämie klinisch schwer zu kategorisieren sind. Inaktivierende Mutationen im SLC12A3-Gen, das für den thiazidempfindlichen Natriumchlorid-Cotransporter (NCCT) kodiert, verursachen GS.2 Die Ermittler verwendeten die Kriterien von Bettinelli et al4, um Patienten mit GS zu identifizieren. Mehr als 100 SLC12A3-Mutationen wurden beschrieben.3 Die meisten sind Missense-Mutationen, die konservierte Aminosäurereste innerhalb mutmaßlicher funktioneller Domänen von NCCT ersetzen, während Nonsense-, Frameshift- und Spleißstellendefekte und Genumlagerungen seltener sind. GS ist klinisch variabel (Männer sind stärker betroffen als Frauen), und die Kombination von Mutationen in jedem Allel kann die Phänotypvariabilität bestimmen.3 Ein heterozygoter Trägerzustand für 30 verschiedene inaktivierende Mutationen in NCCT sowie Gene, die für das Bartter-Syndrom verantwortlich sind, ist mit einem verringerten Blutdruckrisiko für Bluthochdruck in der Allgemeinbevölkerung verbunden.5 Ungefähr 80% der Mutationsträger hatten systolische Blutdruckwerte unter dem Mittelwert der gesamten Kohorte mit 5124 Probanden der Framingham Heart Study. Die mittlere Blutdrucksenkung bei Trägern betrug durchschnittlich -6, 3 mm Hg für den systolischen und -3, 4 mm Hg für den diastolischen Blutdruck, ähnlich den Werten, die bei chronischer Thiazidbehandlung erhalten wurden. Das Risiko, im Alter von 60 Jahren an Bluthochdruck zu erkranken, verringerte sich um 60%. Daher könnten seltene Allele, die den Umgang mit Nierensalz und den Blutdruck in der Allgemeinbevölkerung beeinflussen, einen erheblichen Teil der Blutdruckschwankungen ausmachen.5 Wir haben 2 Patienten angetroffen und dann andere in unserer Datenbank gefunden, die die Bedeutung der NCCT für die Blutdruckvariabilität und damit für die Hypertonie veranschaulichen.

Die Patienten

Ein 29-jähriger Mann mit einer 14-jährigen Geschichte der generalisierten Schwäche präsentiert, schwere Muskelkrämpfe mit Tetanie, Atemnot, und Angst. Er hatte bei früheren Gelegenheiten Notaufnahmen besucht und Kalium- und / oder Magnesiuminfusionen gegen Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhalten. Seine Symptome waren so weit fortgeschritten, dass er kein Auto mehr fahren oder öffentliche Verkehrsmittel benutzen konnte. Der Patient leugnete Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hitzeunverträglichkeit, übermäßiges Schwitzen und Veränderungen der Stuhlgewohnheiten. Er nahm weder Abführmittel noch Diuretika ein, noch missbrauchte er Alkohol oder Straßendrogen. Seine anderen klinischen Symptome waren Müdigkeit, Herzklopfen, Schwindel, Nykturie, Polydipsie, Polyurie und Durst.

Der Blutdruck betrug 100/60 mm Hg und die Herzfrequenz betrug 90 Schläge pro Minute. Es gab keine neurologischen Befunde oder proximale Muskelschwächen. Imaging-Studien waren unauffällig, ebenso wie das EKG. Labortests zeigten Hypokaliämie (3, 0 mmol / l) und Hypomagnesiämie (0, 69 mmol / l), während die Calcium-, Natrium- und Chloridspiegel im Serum normal waren. Die Kreatinin-Clearance betrug 134 ml/min pro 1,73 m2. Die Calciumausscheidung im Urin (1, 0 mmol / 24 Stunden) war verringert, während die Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin erhöht war (106 mmol / 24 Stunden und 6, 82 mmol / 24 Stunden) angesichts seiner niedrigen Serumwerte. Die Plasma-Renin-Konzentration war in Rückenlage erhöht (172 ng/ml) und im Stehen erhöht (302 ng/ml). Die entsprechenden Plasma-Aldosteronspiegel waren normal bis leicht erhöht (120 ng / ml in Rückenlage und 217 ng/ml im Stehen). Die 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin betrug 141, 176 und 350 mmol / 24 Stunden an 3 aufeinanderfolgenden Tagen bei Ad-libitum-Aufnahme. Arterielle Blutgase waren pH 7,49, Pco2 41,6 mm Hg und HCO3− 31,6 mmol/ L.

Die Eltern und ein älterer Bruder waren asymptomatisch, während sein jüngerer Bruder ähnliche, wenn auch weniger schwere Symptome hatte. Wir sequenzierten die Exons und flankierenden Regionen von SLC12A3 nach schriftlicher Einverständniserklärung und fanden 3 Mutationen in den Exons 10, 13 und 16. Der Patient und sein Bruder waren beide heterozygot und hatten Phe548Leu und Pro643Leu von ihrer Mutter und Gly439Ser von ihrem Vater geerbt (siehe Tabelle S1 in der Online-Datenergänzung unter http://hyper.ahajournals.org). Die Phe548Leu-Mutation wurde nicht früher berichtet und ist in einer Transmembranregion lokalisiert (Abbildung). Das hochkonservierte Phenylalanin wird gegen ein Leucin ausgetauscht (Abbildung S1). Gly439Ser und Pro643Leu wurden bereits bei heterozygoten GS-Patienten6 berichtet, jedoch nicht in dieser Allelkombination.7 Obwohl Gly439Ser und Pro643Leu ausreichen würden, um die Symptome bei unserem Patienten zu erklären, ist das Vorhandensein von 3 Mutationen (Gly439Ser und Pro643Leu / Phe548Leu) der mögliche Grund dafür, dass seine Symptome bemerkenswert schwerwiegend waren.

Der Patient erhielt eine orale Magnesium- und Kaliumpräparation (18 bzw. 84 mmol/ d). Sein Serumkalium- und Magnesiumspiegel verbesserte sich auf niedrige Normalwerte, und seine klinischen Symptome verbesserten sich. Magnesium- und Kaliumergänzungen in Kombination mit Antialdosteron-Medikamenten, Prostaglandin-Hemmern oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern wurden befürwortet.8-10 Aldosteronantagonisten oder epitheliale Natriumkanalblocker können in Betracht gezogen werden, wenn die symptomatische Hypokaliämie nicht durch die Verabreichung von MgCl2 korrigiert wird.11 Ein potenzielles Problem bei der Verwendung dieser Medikamente bei Patienten mit GS besteht darin, dass sich die Salzverschwendung verschlimmern kann, insbesondere wenn die Salzaufnahme über die Nahrung verringert wird oder wenn Salz durch einen nicht-renalen Mechanismus aus dem Körper verloren geht. Selbst hohe Dosen des epithelialen Natriumkanalblockers Amilorid können die übermäßige Kaliurese bei Patienten mit GS nicht einschränken.1 Niedrige Konzentrationen dieser Arzneimittel im Lumen des kortikalen Sammelkanals und eine Modulation der Leitfähigkeit des distalen tubulären Kaliumkanals (renaler äußerer Markkaliumkanal) könnten dafür verantwortlich sein.12 Amilorid ist als solches problematisch, da es die Aldosteronproduktion zu erhöhen scheint, begleitet von einer unzureichenden Stimulation der Plasma-Renin-Aktivität. Die Autoren berufen sich auf einen Anstieg des Serumkaliums als Erklärung.13

Spironolacton und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren wurden unserem Patienten zuvor von seinen Hausärzten empirisch verabreicht. Beide Medikamente wurden nach jeweils 1 Monat wegen Schwindel abgesetzt, wahrscheinlich als Folge von Episoden mit niedrigem Blutdruck. Amilorid wurde auch versucht. Der Patient setzte dieses Medikament jedoch wegen ungeklärter Nackenschmerzen ab. Wir haben versucht, einen Kurs von Aliskiren 150 mg / d zu hemmen Angiotensin-vermittelte Aldosteronfreisetzung; Die Aldosteronwerte nahmen jedoch nicht ab und die metabolische Alkalose verbesserte sich nicht. Derzeit kann der Patient seine Symptome tolerieren, zum Teil, weil er jetzt ein besseres Verständnis seiner Krankheit hat.Eine 21-jährige Frau mit verschwommenem Sehen, Krämpfen, Zungenbeschwerden und Müdigkeit. Im Alter von 11 Jahren stellte sie fest, dass sie sich durch den Verzehr von Bananen besser fühlte. Sie war nie in eine Notaufnahme gebracht worden, war körperlich aktiv und angestellt. Ihr Hausarzt war besorgt über schwere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie. Sie leugnete Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hitzeunverträglichkeit, übermäßiges Schwitzen und Veränderungen der Stuhlgewohnheiten. Sie hatte keine Geschichte von Abführmitteln oder Diuretika Missbrauch, noch missbrauchte sie Alkohol oder Straßendrogen. Sie leugnete Nykturie, Polydipsie, Polyurie und Durst.

Der Blutdruck betrug 115/80 mm Hg; die Herzfrequenz betrug 85 Schläge pro Minute. Die körperliche Untersuchung war normal. Sie hatte Hypokaliämie (2,8 mmol / l) und Hypomagnesiämie (0,48 mmol / l), während die Serumcalcium-, Natrium-, Chlorid- und Kreatininspiegel normal waren. Die Kreatinin-Clearance betrug 122 ml/min pro 1,73 m2. Die Calciumausscheidung im Urin (0, 37 mmol / 24 Stunden) war erniedrigt, während die Kalium- und Magnesiumausscheidung im Urin (67, 00 bzw. 2, 83 mmol / 24 Stunden) angesichts ihrer Serumwerte erhöht waren. Die 24-stündige Natriumausscheidung im Urin betrug 145 mmol bei Ad-libitum-Aufnahme. Sie hatte auch eine kompensierte metabolische Alkalose (pH 7,46, Pco2 44,8 mm Hg und HCO3− 31,0 mmol / l). Ihre Eltern waren klinisch unauffällig, während ihr 19-jähriger Bruder ähnliche allgemeine Schwäche und Muskelkrämpfe beschrieb, wenn auch seltener.

Mit ihrer Zustimmung sequenzierten wir erneut die Exons und flankierenden Introns von SLC12A3 und fanden eine Mutation in Exon 26 (Gln1012Arg) sowie eine Deletion von Exon 1, Codon 35 (c.104delCinsTT). Unsere Patientin ist Compound heterozygot und hat c.104delCinsTT von ihrer Mutter und Gln1012Arg von ihrem Vater geerbt (siehe Tabelle S1). Gln1012Arg ist eine neuartige Missense-Mutation (Abbildung), die eine Sequenzposition beeinflusst, an der das Glutamin in allen Wirbeltieren konserviert ist (Tabelle S1). Da SLC12A3 für 1021 Aminosäuren kodiert, befindet sich Gln1012Arg in unmittelbarer Nähe des C-terminalen Endes der Proteinsequenz. Diese Variante befindet sich im distalsten Teil der bisher bekannten C-terminalen SCL12A3-Zytoplasmadomäne.Die Analyse unserer klinisch vermuteten GS-Patientendatenbank ergab keine anderen Probanden mit Gln1012Arg. Wir fanden jedoch 6 zusätzliche neue SLC12A3-Genmutationen bei anderen Probanden (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delC, Trp161Xaa, Gly770Asp und IVS25+1G>T; Abbildung und Tabelle S1). Bei diesen Probanden hatten die überweisenden Nephrologen oder Genetiker aufgrund klinischer Untersuchungen und Labortests GS vermutet. Familiengeschichten und medizinische Diagramme wurden überprüft und zeigten klinische Merkmale im Einklang mit GS.

Wir behandelten diesen Patienten mit oraler Magnesium- und Kaliumpräparation (2,8 und 40,0 mmol / d). Darüber hinaus verschrieben ihre lokalen Nephrologen Ramipril 2,5 mg / d. Die Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum erreichten niedrige Normalwerte, und die klinischen Symptome verbesserten sich signifikant, lösten sich jedoch nicht vollständig auf. Die orale Magnesiumsupplementierung wurde daher erhöht und die klinischen Symptome verbessert. Die Wiederherstellung normaler Magnesium- und Kaliumwerte war jedoch schwierig und ging mit Übelkeit und Durchfall einher. Magnesiumaspartat wurde durch Magnesiumchlorid ersetzt, das erträglicher war.

Diskussion

Nephrologen sind in der Regel mit Bluthochdruck konfrontiert. Eine gründliche Kenntnis der blutdrucksenkenden Syndrome, insbesondere der GS, ist jedoch nicht nur aus klinischen Gründen wichtig, sondern auch, um die komplexe Genetik der Blutdruckregulation in der Allgemeinbevölkerung zu verstehen. Während einer routinemäßigen Rotation der nephrologischen Station entdeckten wir neuartige SLC12A3-Mutationen bei 2 symptomatischen GS-Patienten (Phe548Leu, Gln1012Arg und c.104delCinsTT). Diese Ergebnisse veranlassten uns, unsere Datenbank mit „verdächtigen“ hypokaliämischen hypomagnesämischen Patienten aufzuarbeiten, und wieder waren wir erfolgreich. Wir fanden 6 weitere neue SLC12A3-Genmutationen (Gly841Arg, Ser987Arg, c.1927delC, Trp161Xaa, Gly770Asp und IVS25+1G>T). Wir haben uns aus mehreren Gründen dafür entschieden, die genetische Analyse vom Forschungslabor in den klinischen Routinebereich zu verlagern. Erstens ermöglicht eine genaue Diagnose eine genauere, zielgerichtete klinische Versorgung. Zweitens erfuhren wir, dass unsere Patienten unbedingt genau wissen wollten, was falsch war und welche Relevanz dies für ihre derzeitigen und zukünftigen Familien haben könnte. Unsere Patienten äußerten keine Bedenken hinsichtlich der Angst vor Verletzungen der Privatsphäre, höheren Versicherungsprämien oder ähnlichen Bedenken.Eine verminderte Reabsorption von Natrium am NCCT und nachfolgende erhöhte Kaliumverluste über den renalen äußeren Markkaliumkanal, die weitgehend durch sekundären Aldosteronismus verursacht werden, erklären die Hypokaliämie und den Berichten zufolge erhöhten Salzappetit bei GS-Patienten. Die Hypokalziurie und Hypermagnesurie sind schwieriger zu verstehen. Nijenhuis et al14 argumentierten, dass ein verstärkter passiver Calciumtransport im proximalen Tubulus anstelle eines aktiven Calciumtransports in der distalen Faltung die Thiazid-induzierte Hypokalziurie erklärt. Ihre Mikropunkturexperimente an Mäusen zeigten eine erhöhte Reabsorption von Natrium und Calcium im proximalen Tubulus während der chronischen Thiazidbehandlung, während die Calciumreabsorption in der distalen Faltung unbeeinflusst erschien. Darüber hinaus induzierte die Thiazidverabreichung immer noch eine Hypokalziurie in transienten Mäusen der Rezeptorpotentialkanal-Unterfamilie V, Mitglied 5 Gen-deletierte Mäuse, bei denen die aktive distale Calciumreabsorption aufgrund der Inaktivierung des epithelialen Calciumkanals TRPV5 aufgehoben wurde. Als nächstes fanden Nijenhuis et al14, dass Thiazid den Natrium / Protonenaustauscher hochregulierte, der für den Großteil der Natrium- und folglich Calciumreabsorption im proximalen Tubulus verantwortlich ist, während die Expression von Proteinen, die am aktiven Calciumtransport beteiligt sind, unverändert blieb. Die Autoren führten dann Experimente durch, die sich mit der zeitabhängigen Wirkung einer einzelnen Thiaziddosis befassten, und zeigten, dass die Entwicklung einer Hypokalziurie parallel zu einem kompensatorischen Anstieg der Natriumreabsorption infolge einer anfänglichen Natriurese verlief. Schließlich entwickelte sich eine Hypomagnesiämie während der chronischen Thiazidverabreichung und in NCCT-Gen-deletierten Mäusen, begleitet von einer Herunterregulation des epithelialen Magnesiumkanals transiente Rezeptorpotentialkanal-Unterfamilie M, Mitglied 6. Transiente Rezeptorpotentialkanal-Unterfamilie M Mitglied 6 Die Herunterregulierung könnte einen allgemeinen Mechanismus darstellen, der an der Pathogenese einer Hypomagnesiämie beteiligt ist, die mit einer NCCT-Hemmung oder -inaktivierung einhergeht.14

Humanstudien wurden ebenfalls durchgeführt. Cheng et al15 untersuchten 8 GS-Patienten und 8 Kontrollpersonen. Isotonische Kochsalzlösung (3 L) über 3 Stunden wurde gegeben. Die Natriumausscheidungs- und Kreatinin-Clearance-Raten zu Studienbeginn waren bei GS-Patienten und Kontrollen ähnlich, obwohl die Calciumausscheidungsrate bei GS-Patienten niedriger war. Bei GS-Patienten verursachte die Kochsalzlösung eine signifikant höhere Natriumausscheidungsrate als bei den Kontrollen, aber es gab nur einen geringen Anstieg der Calciumausscheidungsrate sowohl in den ersten 6 Stunden als auch in den folgenden 18 Stunden. Die Autoren folgerten, dass Hypovolämie nicht die einzige Ursache für Hypokalziurie bei Patienten mit GS ist. Ihre klinische Studie hatte jedoch mehrere Defizite. Das langfristige Natriumgleichgewicht wurde bei den Probanden nicht kontrolliert, und die GS-Patienten hatten wahrscheinlich ein reduziertes extrazelluläres zirkulierendes Volumen sowohl unter Kontroll- als auch unter Expansionsbedingungen im Vergleich zu den Kontrollen.

Unsere Patienten veranschaulichen die Schwierigkeiten beim Umgang mit GS. Der tubuläre Defekt bei GS selbst kann nicht korrigiert werden, so dass eine ausreichende Supplementierung von Magnesium und Kalium der Eckpfeiler der Behandlung bleibt. Die Wiederherstellung normaler Magnesium- und Kaliumwerte ist jedoch schwierig zu erreichen, da hohe Magnesiumdosen Durchfall verursachen. Die Bioverfügbarkeit von Magnesiumpräparaten ist variabel. Magnesiumoxid und Magnesiumsulfat haben im Vergleich zu Magnesiumchlorid, Magnesiumlactat und Magnesiumaspartat eine signifikant geringere Bioverfügbarkeit.11 Wir empfehlen die orale Verabreichung von Magnesiumchlorid, um renale Magnesium- und Chloridverluste auszugleichen. Obwohl berichtet wurde, dass eine Antialdosterontherapie den Kalium- und Magnesiumspiegel im Plasma erhöht und die fraktionierte Ausscheidung von Kalium und Magnesium bei GS-Patienten verringert,10 Die Rolle der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems bei GS-Patienten ist nicht klar. Östrogene scheinen eine Rolle zu spielen, da Drospirenon, ein neuartiges Gestagen, das zur Verwendung als Hormontherapie bei postmenopausalen Frauen entwickelt wurde, in Kombination mit 17β-Östradiol eine kaliumsparende Wirkung hat, die dem Thiazid-induzierten Kaliumverlust entgegenwirkt.16 Zukünftige Studien an NCCT-defizienten Mäusen könnten hilfreich sein, um die Rolle dieser Systeme bei GS zu verstehen. Es wurde gezeigt, dass NCCT-defiziente Mäuse auf einem gemischten Hintergrund Hypokalziurie und Hypomagnesiämie aufweisen, jedoch keine Kalium- und Säure-Basen-Homöostasestörungen.17 NCCT-defiziente Mäuse, die auf den C57BL / 6-Hintergrund zurückgekreuzt wurden, zeigten eine leichte kompensierte Alkalose mit erhöhten Plasmaaldosteronspiegeln18 und eine erhöhte Empfindlichkeit zur Entwicklung einer Hypokaliämie, wenn sie einer Verringerung des Kaliums in der Nahrung ausgesetzt waren.19 Diese Studien unterstreichen die Bedeutung des genetischen Hintergrunds für den NCCT-defizienten Phänotyp, der möglicherweise auch für das Verständnis der phänotypischen Variabilität und die Entwicklung pharmakologischer Behandlungen bei GS relevant ist. Bisher liegen keine Daten zur Wirksamkeit der Renin- und / oder Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmung bei GS vor. Zukünftige Studien an NCCT-Mäusen könnten helfen, dieses Problem zu klären.

Schließlich haben wir im Verlauf unserer Studie erfahren, dass solche Mutationen einen deutlichen Einfluss auf die komplexe Genetik der Hypertonie in der Allgemeinbevölkerung haben. Wir konnten keine Studie zur GS-Prävalenz durchführen. Unsere Patientenpopulation ist heterogen und hat in der Regel einen deutschen, türkischen oder nahöstlichen Hintergrund. Die Mutationen, die hier berichtet wurden, waren alle in deutschen weißen Probanden. Hsu et al20 untersuchten 500 nicht verwandte Kinder aus Taipeh. Sie fanden 15 SLC12A3-Mutationen in 10 der Kinder. In einer japanischen Studie mit 1852 Probanden wurden GS-Mutationen bei 3,2% der Probanden festgestellt.21 Die Literatur legt nahe, dass GS nicht selten und GS Heterozygotie sicherlich nicht so ungewöhnlich ist. Die Kenntnis neuartiger Mutationen könnte auch wichtig sein, um Allele mit gesundheitlichen Vorteilen zu bestimmen, die dennoch einer reinigenden Selektion unterliegen, und um die genetische Architektur von Bluthochdruck zu definieren.5 In dieser Hinsicht wurden kombinierte Effekte seltener unabhängiger Mutationen vorgeschlagen, um einen erheblichen Teil der Blutdruckvariation in der Population zu erklären, basierend auf der Analyse der Auswirkungen des heterozygoten Trägerzustands auf eine begrenzte Anzahl von inaktivierenden Mutationen im NCCT, Natrium-Kalium-2-Chlorid-Cotransporter und Nieren äußerer Markkaliumkanal.22 Kürzlich wurden Mitglieder der Framingham Heart Study auf Variation in 3 Genen, nämlich SLC12A3, SLC12A1 und KCNJ1, untersucht. Die Forscher verwendeten vergleichende Genomik, Genetik und Biochemie, um Probanden mit Mutationen zu identifizieren, die nachweislich oder als funktionell eingestuft wurden. Diese Mutationen waren alle heterozygot und selten, wurden aber in ≈1% bis 2% der Framingham-Population gefunden.5 Sie führten zu klinisch signifikanten Blutdrucksenkungen und schützten die Personen vermutlich vor der Entwicklung von Bluthochdruck. Diese Ergebnisse und die Mutationen, über die wir hier berichten, haben Auswirkungen auf die genetischen Studien zu Bluthochdruck und anderen häufigen komplexen Merkmalen. Träger von Mutationen, die GS verursachen, kompensieren die Verschwendung von Nierensalz, indem sie ihre Salzaufnahme erhöhen, wie in einer großen Amish-Verwandtschaft gezeigt.23 Übereinstimmend stellten wir fest, dass die 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin beim ersten Patienten wahrscheinlich aufgrund eines erhöhten Salzappetits hoch war. Die erhöhte Natriumausscheidung im Urin bei Trägern der Mutationen, die GS verursachen, im Vergleich zu Wildtyp-Verwandten spiegelte sich jedoch nicht in signifikanten Blutdruckänderungen bei Erwachsenen der oben genannten großen Amish-Verwandtschaft mit GS wider.23 Im Gegensatz dazu zeigte eine andere Studie, dass Träger von Mutationen, die GS verursachen, niedrigere Blutdruckwerte hatten als Kontrollen, jedoch mit ähnlicher Natriumausscheidung im Urin.24 Bemerkenswerterweise zeigte unsere zweite Patientin eine normale 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin; Sie war jedoch eine kleine, leichte Frau. Für ihre Größe war ihre Salzaufnahme großzügig. NCCT-defiziente Mäuse haben keinen Salzverlustphänotyp bei regelmäßiger Ernährung,17 und Kompensationsmechanismen für den Verlust von NCCT wurden in verschiedenen Mausmodellen dokumentiert.25 Schließlich sticht NCCT als Ziel der Regulierung der WNK (with-no-Lysin Kinase) hervor, wie kürzlich in einem wissenschaftlichen Review diskutiert.26 Das Spiegelbild von GS ist Pseudohypoaldosteronismus Typ II (PHAII), der auch Gordon-Syndrom genannt wird. PHAII kennzeichnet Bluthochdruck, Hyperkaliämie und metabolische Azidose. Alle Stoffwechselfehler in PHAII werden durch Thiaziddiuretika korrigiert, die die Merkmale von GS rekapitulieren. WNK4- und WNK1-Mutationen verursachen PHAII. WNK4 hemmt NCCT, einen Effekt, der verloren geht, wenn WNK4 mutiert ist. WNK1 phosphoryliert WNK4, was die WNK4-Hemmung von NCCT verringert. Eine Gain-of-Function-WNK1-Mutation verursacht PHAII. Die WNKs beeinflussen auch den renalen äußeren Markkaliumkanal und den epithelialen Natriumkanal. Die Ergebnisse, dass veränderte Spiegel der WNK1- und WNK4-Funktion den Blutdruck beim Menschen beeinflussen, sind relevant, da WNK4 nur 1 Mb vom Locus D17S1299 entfernt liegt, der Stelle, die die stärkste Verbindung zur Blutdruckvariation in der Framingham Heart Study-Population zeigt. Varianten, die die WNK-Funktion verändern, würden natürlich auch den GS-Phänotyp bei Personen mit NCCT-Mutationen beeinflussen.

Fußnoten