Zusammenfassung und Einführung

Zusammenfassung

Das humane Papillomavirus (HPV) ist für die Entwicklung von Gebärmutterhalskrebs erforderlich, und es wurde die Einbeziehung molekularer Tests auf HPV in das Screening und das Patientenmanagement vorgeschlagen. Es liegen ausreichende wissenschaftliche Erkenntnisse vor, um HPV-DNA-Tests bei der Triage von Frauen mit zweideutiger Zytologie und bei der Nachsorge nach der Behandlung von Vorläuferläsionen zu empfehlen. Aufgrund einer geringen klinischen Spezifität und eines positiven prädiktiven Wertes wurden HPV-DNA-Tests jedoch bisher nicht als primäres Screening in Europa empfohlen. Im Allgemeinen müssen diagnostische HPV-Tests Genauigkeit, Reproduzierbarkeit und klinischen Nutzen nachweisen, bevor sie im Patientenmanagement eingesetzt und in Gebärmutterhalskrebs-Screening-Programmen implementiert werden können. In diesem Artikel geben wir einen Überblick über die RNA-basierte HPV-Diagnostik und die Rolle des E6 / E7-mRNA-Nachweises als prädiktiver Marker für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms. HPV-E6 / E7-mRNA-Tests für Hochrisikotypen scheinen im Vergleich zu HPV-DNA-Tests besser mit der Schwere der Läsion zu korrelieren und sind ein potenzieller Marker für die Identifizierung von Frauen, bei denen das Risiko besteht, ein Zervixkarzinom zu entwickeln. Kommerzielle Assays zur gleichzeitigen Genotypisierung und zum Nachweis von E6 / E7-mRNA aus den fünf häufigsten Hochrisiko-HPV-Typen sind jetzt verfügbar und erfordern eine weitere Bewertung für das primäre Screening, die Triage und das Follow-up nach der Behandlung.

Einleitung

Gebärmutterhalskrebs ist die zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit mit rund 493.000 Neuerkrankungen und 274.000 Todesfällen im Jahr 2002. Die meisten Fälle treten im Alter zwischen 30 und 50 Jahren auf, wenn Frauen aktiv an ihrer Karriere beteiligt sind und sich um ihre Familien kümmern. Folglich ist die Gesamtzahl der verlorenen Lebensjahre viel höher als bei anderen weiblichen Krebsarten, die ein späteres Erkrankungsalter haben. Einige Arten des humanen Papillomavirus (HPV) wurden als zentrale Ursache für Gebärmutterhalskrebs festgestellt. Sowohl prämaligne als auch maligne epitheliale Läsionen des Gebärmutterhalses sind mit HPV assoziiert (Abbildung 1).

HPV ist die häufigste sexuell übertragbare Infektion bei Männern und Frauen, und es wurde geschätzt, dass 70% der sexuell aktiven Frauen irgendwann in ihrem Leben eine HPV-Infektion bekommen. Mehr als 100 verschiedene Genotypen wurden isoliert, und mindestens 40 infizieren die Epithelauskleidung des anogenitalen und aerodigestiven Trakts. Basierend auf epidemiologischen Studien werden HPV-Viren als risikoreiche, wahrscheinlich risikoreiche und risikoarme Typen klassifiziert ( Tabelle 1 ). Eine persistierende Infektion mit einem der Hochrisikotypen ist der erste Schritt in der Karzinogenese. Die überwiegende Mehrheit der HPV-Infektionen ist asymptomatisch und vorübergehend, insbesondere in der jungen Bevölkerung, und mehr als 90% der Neuinfektionen werden innerhalb von 2 Jahren abklingen. Es ist jedoch nicht klar verstanden, warum HPV-Infektionen bei bestimmten Personen abklingen, bei anderen jedoch zu einer hochgradigen zervikalen Neoplasie führen. Es wird angenommen, dass mehrere Virus- und Wirtsfaktoren eine Rolle bei der Zervixkarzinogenese spielen. Etablierte Cofaktoren sind Rauchen, langfristige orale Kontrazeptiva, HIV-Koinfektion und hohe Parität, während HSV-2, Chlamydia trachomatis, Immunsuppression, Ernährung und Ernährung wahrscheinliche Cofaktoren sind. Weltweit zeigen gepoolte Daten aus Fall-Kontroll-Studien, dass HPV-DNA bei 99,7% der Frauen mit histologisch bestätigtem Plattenepithelkarzinom und bei 13,4% der Kontrollfrauen mit normaler Zytologie nachgewiesen werden kann. HPV sind kleine, nicht umhüllte DNA-Viren mit einem Durchmesser von etwa 55 nm, die Basalzellen infizieren und sich im Kern von Plattenepithelzellen replizieren. Die genomische Organisation jedes der Papillomviren ist bemerkenswert ähnlich und kann in drei funktionelle Regionen unterteilt werden (Abbildung 2). Nach der Infektion werden die frühen HPV-Gene (E6, E7, E1, E2, E4 und E5) exprimiert und die virale DNA repliziert sich aus der episomalen Form des Virus. In der oberen Schicht des Epithels wird das virale Genom weiter repliziert und die späten Gene (L1 und L2) und E4 werden exprimiert (Abbildung 3). Das Shed-Virus kann dann neue Infektionen auslösen. Niedriggradige intraepitheliale Läsionen unterstützen die produktive Virusreplikation. Das Fortschreiten zu hochgradigen intraepithelialen Läsionen und invasiven Karzinomen ist mit einer anhaltenden HPV-Infektion mit hohem Risiko und der Integration des HPV-Genoms in die Wirtschromosomen, dem Verlust oder der Störung von E2 und der anschließenden Hochregulierung der E6- und E7-Expression verbunden (Abbildung 3). E6 und E7 sind die Onkogene des Virus und die Expression dieser Gene ist für die maligne Transformation erforderlich. E6 und E7 vermitteln unter anderem den Abbau der Tumorsuppressoren p53 bzw. RB und stören die Zellzyklusregulation. E6- und E7-Proteine von Low-Risk-Typen sind weniger kompetent bei der Störung von p53- und pRb-Funktionen als E6 / E7-Proteine von High-Risk-Typen. Daher sind HPV-Infektionen mit geringem Risiko mit gutartigen Proliferationen wie Genitalwarzen und niedriggradigen intraepithelialen Läsionen verbunden, die zur Regression neigen.